Nur wenige Impfstoffe—zum Beispiel gegen polio-und Rotaviren—kann verkündet werden. Die meisten müssen geliefert werden durch Injektion. Weizmann Institute of Science Forscher vermuten dieses können sein, zum Teil, weil die Ausbildung der Immunzellen im Darm erfolgt unter rauen Bedingungen. Dr. Ziv Shulman und Forschung student Adi Biram untersucht diesen Prozess für den Darm-basierte Zellen, die in langfristige Immunität mit Hilfe eines neuen bildgebenden Verfahrens erfasst alle von den Immunzellen‘ Nischen in einem einzigen organ. Ihre Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse, die in die Zukunft führen, um die Gestaltung effektiver oraler Impfstoffe.
Die effektiven, langanhaltenden Schutz, erwarten wir, dass ein Impfstoff stammt aus einer Antwort, die ist, die von immun-Zellen, die sogenannten B-Zellen. Jede dieser Zellen des Immunsystems, sondert ein Antikörper -Moleküle, die das binden einer bestimmten target. Nach Aussetzung zu einem Impfstoff oder eindringenden Erreger, Vorbereitung Programm wählt die B-Zellen mit den Antikörpern werden die meisten fit zum Angriff auf die Besondere Bedrohung, der Zulassung zur besonderen Ausbildung der Nischen in den Lymphknoten. Da diese Zellen werden Runden der Spaltung und die mutational änderungen, bis ein pool von fein-geschliffen, „high-affinity“ – Antikörper-produzierenden Zellen erstellt; diese Zellen bestehen in den Körper, die Immunität auch für die Herausforderungen der Zukunft aus dieser spezifischen Bedrohung.
Shulman, der im Institut der Immunologie-Abteilung, hat untersucht, dieser Prozess in den Lymphknoten, die sind gefunden in fast allen der Körper die peripheren Gewebe. Aber die lymphatischen Organe in den Darm, zusätzlich zu den hosting-B-Zell-Bildung gegen pathogene Krankheiten, auch halten den Darm-Bakterien in Schach, so dass es schwierig zu erkennen, jede Funktion separat. Und die spezialisierten immun-Nischen innerhalb der Organe sind so klein und gut versteckt, ist es schwer, Sie zu studieren mit den standard-Methoden. Er und Biram entwickelt einen Weg, um zu entfernen und Bild die gut Lymphe Organe, in Anlehnung an den „clear brain“ – Methode aus der Neurobiologie in die Gewebe transparent gemacht und die Orgel, die dann angezeigt mit standard-light sheet fluorescence microscopy. Diese Methode, sagt Biram, aktiviert Sie zu erfassen all das immun-Nischen, die in einem ganzen organ und zu untersuchen, wie diese Fächer dazu beitragen, die entstehende Immunantwort.
Die Forscher analysierten dann die Darm lymphatischen Organen von Mäusen, die war geimpft worden oral.
„Wir haben festgestellt, dass die Lymphe Organe, die im Darm arbeiten durch einen anderen Satz von Regeln als in den peripheren lymphatischen system“, sagt Shulman. In der Tat, der Darm-lymph-system nicht erfasst werden Antigene durch Gewebe-Entwässerung, wie es in den peripheren Lymphknoten, aber eher durch die aktive Aufnahme von Impfstoff oder pathogen Partikel aus dem inneren des Darms. Und wenn das periphere system ist ein „Kapitalist“ ein, die darauf abzielt, zu wählen und zu produzieren, die die meisten wirksame Antikörper schnell, der Darm-system funktioniert auf eine mehr sozialistische Prinzip, zumindest am Anfang. Das heißt, Zelle, Antikörper zu produzieren, die mit jeder Ebene der Affinität überhaupt, sind erlaubt, sich zu teilen und sezernieren Antikörper in Reaktion auf die Bedrohung, die während der frühen Antwort. Erst später tun einige mit höherer Affinität erlangen die Zulassung zu den trainingsanlagen für die weitere Verbesserung.
Neben der Gruppe verwendete Ihre Methode zu beobachten, die Darm-Lymphe-basierten B-Zellen zusammen mit „trainer“ – Zellen, wählen Sie die high-affinity-Varianten. Sie fanden, dass diese Zellen interagieren mit B-Zellen in kleine Nischen, so wie Sie es tun, in den peripheren Lymphknoten. In anderen Worten, das „training manual“ war, und öffnete auf der rechten Seite. Im Gegensatz zu den peripheren Lymphknoten, jedoch sind die Trainer in den Darm schien zu fehlen, eine entscheidende information: Sie waren nicht in der Lage zu unterscheiden zwischen high – und low-affinity-Antikörper.
Diese Einschränkung, die Forscher dachte, vielleicht liegen in der komplexen Umgebung, in denen die Lymphe Organe bedienen: Sie ausgesetzt sind, enorme Mengen von Antigenen aus der immer vorhandenen Darmbakterien. Innerhalb dieser Einstellung, die Antigene geliefert in einem Impfstoff wäre in der Menge verloren, verdünnt, um den Punkt, dass es unmöglich sein würde, wählen Sie den B-Zellen basiert auf der Antikörper-Affinität. Wenn die Forscher künstlich erhöht werden, das antigen in der Maus gut, Sie waren in der Lage, die Reaktivierung des trainer-cell-Programm für die Auswahl der stärksten B-Zellen.
„Die Antikörper-Antwort im Darm erfolgt in zwei Stufen. Das erste ist ein all-out „tun das beste, wir können mit dem, was wir haben“ – Reaktion. In dieser Phase, Affinitäts-basierte Selektion verzögert, und beide niedrig – und hochaffine Antikörper produziert werden. Für die zweite phase, die Zellen des Immunsystems müssen es machen, in Nischen, in denen die richtigen Antigene, die sich angesammelt haben im Laufe der Zeit, so dass die Affinität training stattfinden kann. Im Gegensatz zu den peripheren lymphatischen system, der antigen-Level im Darm die Immunzellen Nischen sind meist zu niedrig gezielt zu stimulieren effiziente Antikörper-Generierung“, sagt Shulman.
Shulman und Biram sagen, dass weitere Forschung in die Regeln der Kontrolle der Darm lymphatischen Organen konnte führen zu neuen wegen in der Zielgruppenansprache Antigene und Rekrutierung von B-Zellen in die affinity-training-Programme, so dass die Entwicklung neuer oder verbesserter oraler Impfstoffe.