Gesundheit

Ein schneller Weg zur Malaria-Resistenz: P. falciparum Parasiten entwickeln können Resistenzen durch epigenetische änderungen in clag3 Genexpression

Resistenz gegen Malaria-Medikamente ist gedacht, um hauptsächlich infolge von änderungen in der Parasiten-Genoms. Aber P. falciparum entwickeln auch Widerstand gegen einige Antimalaria-Wirkstoffe durch epigenetische Veränderungen, entsprechend einer neuen Studie geführt durch ISGlobal, eine institution, unterstützt von der „la Caixa“, und das Institut der Tropenmedizin (ITM) in Antwerpen. Das ist von Bedeutung, da die Resistenzen erworben auf der epigenetischen Ebene entstehen können, schnell, sogar im Verlauf einer einzigen Infektion.

P. falciparum, der tödlichsten der malaria-Parasiten entwickelt hat Widerstand gegen alle Malaria-Medikamente, darunter artemisinin-Kombinationstherapien (ACTs), die den aktuellen frontline-Behandlung. Die meisten der bekannten Mechanismen, durch die P. falciparum Parasiten entwickeln Resistenz gegen Malaria-Medikamente werden durch Veränderungen im Erbgut. Jedoch, ein team unter der Leitung von Alfred Cortés (ISGlobal) und Anna Rosanas-Urgell (ITM) erforscht die Rolle der Epigenetik (d.h. Veränderungen in der Genexpression, die nicht mit Veränderungen in der DNA-Sequenz) in antimalarial drug resistance. Besonders, sahen Sie zwei Parasiten-Gene — clag3.1 und clag3.2 — deren expression ist reguliert durch epigenetische Mechanismen, und dass die Aktivität bestimmen eines Kanal namens Plasmodial Surface Anion Channel (PSAC), die regelt den Eintrag von Nährstoffen und anderen Molekülen in roten Blut-Zellen, infiziert mit dem Parasiten. Zuvor Cortés und sein team hatten festgestellt, dass die Schalter in der expression von clag3 führte zu Veränderungen in der PSAC-Durchlässigkeit und-Beständigkeit zu verbindungen, die toxisch für die Parasiten.

In dieser Studie, die Forscher untersucht, ob andere Antimalaria-Medikamente erfordern clag3 zu erreichen Ihr Ziel in der Zelle und konnte somit anfällig für Parasiten Widerstand, der durch epigenetische Mechanismen. Sie fanden heraus, dass bestimmte verbindungen wie beispielsweise bis-thiazolium-Salze T3 und T16 verlangen, dass ein Produkt von clag3 Gene zu geben infizierten Erythrozyten. Außerdem, P. falciparum Populationen könnten entwickeln Resistenz gegen diese verbindungen durch die Auswahl der Parasiten mit stark reduzierten expression der beiden Gene. Im Gegensatz dazu, andere verbindungen vorhergesagt transport Wege zu betreten infizierten Erythrozyten, wie Doxycyclin, azithromycin oder lumefantrin, nicht verlangen, Ausdruck clag3 Gene, die für Ihre anti-Malaria-Aktivität.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass P. falciparum entwickeln können, Widerstand zu bestimmten Antimalaria-Wirkstoffe durch epigenetische Veränderungen in der expression von clag3 Gene“, erklärt Sofia Mira, co-Erstautor der Studie, zusammen mit Anastasia Pickford und Nuria Rovira. „Diese Ergebnisse sind von Bedeutung für die Arzneimittel-Entwicklung Anstrengungen, da der Widerstand durch epigenetische Mechanismen auftreten können, schnell, sogar im Verlauf einer einzigen Infektion“, ergänzt Cortés. „Es ist auch leicht reversibel, bietet sich der Parasit mit einem außergewöhnlichen Maß an Plastizität.“