Gesundheit

Ersten genetischen Hinweis für schwer pädiatrischen Erkrankungen der Leber: Biliäre Atresie mit Milz-malformation — Verbindung zu ciliopathy gen

Ein bundesweites Konsortium von Forschern erkannt wurde, dass die ersten genetischen defekt verbunden mit biliärer Atresie, eine geheimnisvolle Leber-Krankheit, die die führende Ursache für Lebertransplantationen bei Kindern.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in der Zeitschrift Hepatologie.

Die Ursachen der biliären Atresie unbekannt waren, so ist dies ein großer Fortschritt, bewegen Sie den Bereich der pädiatrischen Lebererkrankung vorwärts“, sagt senior-Autor Saul J. Karpen, MD, PhD, professor von Kinderheilkunde an der Emory University School of Medicine und eine Pädiatrische hepatologist bei Children ‚ s Healthcare of Atlanta.

„Mit dem ersten plausible gen für die BA ist wohl die größte Suche in dem Gebiet seit Jahrzehnten“, sagt Karpen, wer ist Raymond F. Schinazi distinguished der biomedizinischen Stuhl und division-Chef für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung. „Wenn die Genetik wurden einfach, dieser Prozess hätte schon viel einfacher und die Komplexität weniger ein Problem.“

In biliäre Atresie, den gallengängen außerhalb und innerhalb der Leber ziehen und füllen sich mit Narbengewebe. Galle nicht fließen kann in den Darm, so Galle baut sich in der Leber und Schäden, was schließlich zu Problemen, die die Nährstoffe und Leberzirrhose in den ersten Monaten des Lebens. Der Zustand kann behandelt werden mit einer bypass-Operation, rief Kasai Verfahren, sondern oft eine Lebertransplantation notwendig. Eltern bemerken zuerst, dass Ihre Kinder möglicherweise Probleme mit der Leber, weil der anhaltende Gelbsucht oder heller Stuhl.

Auch auf große medizinische Zentren sehen nur eine Handvoll von Kindern mit biliärer Atresie jedes Jahr. Gefördert durch die National Institute of Diabetes and Digestive und Nierenerkrankungen, Karpen zusammen mit pädiatrischen Leber-Spezialisten im ganzen Land zu sammeln, genug Patienten für eine genetische Studie, die war 15 Jahre in der Herstellung.

Biliäre Atresie ist nicht bestanden von den Eltern auf das Kind in eine offensichtliche Vererbung; einige im Feld gewesen debattieren, Viren oder Toxine als mögliche Auslöser. Forscher wandte sich an die Taktik des „Teile und herrsche.“ Karpen und andere Leber-Experten haben bemerkt, dass einige Fälle von biliäre Atresie (etwa 10 Prozent) sind verbunden mit einer Art von Geburtsfehler genannt heterotaxy, in dem die Links-rechts-Positionierung der inneren Organe ist es Umgekehrt. Dieses Formular wird aufgerufen, BASM: biliäre Atresie mit Milz-malformation.

Die Forscher konzentrierten sich auf 67 Kinder mit BASM, darunter 58 Eltern-Kind-trios. Das team verwendet die Technik der whole exome sequencing, und sah eine Teilmenge des Genoms (2,016 Gene), die mit Zilien, zelluläre Strukturen wichtig, in Führung embryonalen Musterung und Entwicklung der Organe.

Die Studie ergab fünf Patienten, die zwei Kopien der Deaktivierung von Mutationen in dem gen PKD1L1, und drei weitere Patienten, die eine mutation in dem gen. Die Forscher bestätigten auch, dass das protein kodiert durch PKD1L1 entstand in der Gallengang-Zellen.

„Wir hatten bereits eine Ahnung, dass es wäre ciliopathy Genen beteiligt, weil von dem, was bekannt ist über Links-rechts-Asymmetrie und Entwicklung“, sagt Karpen.

In getrennten Forschung, Mutationen in PKD1L1 wurden auch vor kurzem verlinkt heterotaxy und angeborene Herzfehler, obwohl, ob die Patienten hatten eine Lebererkrankung ist unklar.

PKD1L1 unwahrscheinlich ist, verantwortlich zu sein für jeden Fall der biliären Atresie, vor allem die Mehrheit der Patienten, die nicht über BASM. Allerdings finden PKD1L1 als ein starker Kandidat zu entsperren mehr Informationen darüber, wie fibrotische Zellen angezogen werden, um die Gallengänge in biliäre Atresie, Karpen sagt.

Der erste Autor des Papiers ist John-Paul Berauer, MD, jetzt ein assistant professor an der Emory und eine Pädiatrische Gastroenterologe an der Children ‚ s Healthcare of Atlanta. Teilnehmer der Studie kam aus der Kindheit Lebererkrankungen Research Network (Kinder), der auch Forscher aus Texas, Utah, Washington, Kalifornien, Indiana, Maryland, Pennsylvania, Michigan, Colorado, New York und Illinois.

Kinder wird unterstützt durch das Nationale Institut für Diabetes und Verdauungs-und Nierenerkrankungen (U01DK062470). Zusätzliche Unterstützung kam von der Cade R. Alpard Stiftung für Pädiatrische Leber-Krankheit, die Spanien-Stiftung und der von Meredith Braun-Stiftung.