Ein Ludwig-Krebs-Studie aufgedeckt hat, einen zellulären Mechanismus, mit dem Melanome, die nicht auf der checkpoint-blockade vorgenommen werden können, anfällig für immun-Therapien. Angeführt von Ping-Chih Ho der Lausanner Zweigstelle des Ludwig Institute for Cancer Research und berichtet in der aktuellen Ausgabe von Nature Immunology, die Studie identifiziert auch eine bestehende diabetes-Medikament, das verwendet werden könnte, um dieses Kunststück vollbringen.
Checkpoint-blockade-Therapien heben Sie die Bremsen, die durch die Körper der Immunantwort, woraufhin ein Angriff auf Tumoren durch das Immunsystem den killer-T-Zellen. Obwohl diese Therapien haben eingekerbt Erfolge gegen einige der wichtigsten Krebsarten—vor allem Melanom und Lungenkrebs—Sie scheitern induzieren Reaktionen in vielen Patienten. Für Beispiel, mehr als 40% der Melanom-Patienten keinen nutzen erbringen, auch eine Kombination von anti-PD1-und anti-CTLA4-checkpoint-blockade Therapien.
„Wir wissen, dass, wenn Patienten reagieren nicht, der Hauptgrund ist, dass Ihre Tumoren sind nicht infiltriert mit T-Zellen“, sagt Ho. „Es ist wie das immun-system nicht, haben Soldaten auf dem Schlachtfeld, also kann es nicht greifen in die Schlacht.“
Wan-Chen Cheng, ein student im Aufbaustudium in Ho-Labor und den ersten Autor der Studie, begann durch die Prüfung-was unterscheidet die gen-expression in einer solchen „kalten“ Tumoren aus, dass Ihre „hot“, T-Zell-infiltriert-Pendants. Eine rechnerische Analyse der exprimierten Gene durch Melanome profiliert in Der Krebs-Genom-Atlas (TCGA)—eine öffentliche repository der genomischen und klinischen Informationen, die auf einer Vielzahl von Tumoren—hat gezeigt, dass Tumoren, die entlocken robuste anti-Krebs-Immunantwort neigen auch dazu zu äußern, hohe Konzentrationen von metabolischen protein namens UCP2.
Gene expression patterns vorgeschlagen UCP2-exprimierende Melanom-Tumoren äußern auch eine Teilmenge von „Zytokine“, das zeichnen der immun-Zellen in Ihrer mikroumgebung, vor allem die killer-T-Zellen und der konventionelle Typ-1 Dendritische Zelle (cDC1). Letztere können prime-und boost-die killer-T-Zellen Angriff auf die Kranken Zellen. Die weitere Analyse der TCGA-Daten vorgeschlagen, dass die Tumoren zum Ausdruck UCP2 erscheinen infiltriert mit killer-T-Zellen und cDC1 Zellen.
Um zu testen, diese Rückschlüsse, Cheng, Ho und Ihr team eingepfropft in Mäusen Melanom-Tumoren könnten, werden aufgefordert, express high levels von UCP2. Induzieren UCP2-expression in der Tat verstärkt die Produktion von Faktoren, die das fahren anti-Krebs-Antworten und zog eine Flut von killer-T-Zellen und cDC1 Zellen in den Tumoren. Tumoren in Mäusen entwickelt, um Mangel cDC1 Zellen fehlte eine solche T-Zell-infiltration, auch wenn UCP2 wurde überexprimiert.
„Mit diesen Studien bestätigen wir, dass die expression dieses proteins durch Krebs-Zellen ändern kann, den immun-status der tumor-mikroumgebung, und dass diese ausfällt, eine bekannte anti-tumor-immun-Zyklus, gesteuert durch cDC1 und killer-T-Zellen“, sagt Ho.
Die Forscher nächsten engrafted Mäuse mit Melanom-Tumoren bekannt, um zu widerstehen, anti-PD-1-checkpoint-blockade. Induzieren UCP2-expression in diesen Tumoren und die Behandlung der Mäuse mit einem anti-PD1 Medikament ausgelöst robuste anti-tumor-Immunantwort, die deutlich verlängerten überleben der Mäuse. Die verbesserte Immunität auch zu sein schien, beschränkt sich auf die tumor-mikroumgebung, Dämpfung ein Risiko im Zusammenhang mit der checkpoint-blockade: die Provokation von Autoimmun-Reaktionen, zerstören gesundes Gewebe, manchmal zu schweren und sogar tödlichen Effekt.
Scheuern der Literatur, die Forscher auch festgestellt, ein diabetes-Medikament namens rosiglitazone gemeldet worden ist, zu induzieren UCP2-expression. Behandlung von tumortragenden Mäusen mit dieser Droge ist ähnlich kalt geworden Tumoren heiß, sensibilisiert Sie zum checkpoint-blockade und verlängert das überleben. Insbesondere fand das team der Drogen-induzierte UCP2-expression in Kulturen von Melanom-Zellen gewonnen, die den Patienten als gut.
„Unsere Ergebnisse schlagen vor, dass Drogen, aktivieren Sie diese Option möglicherweise Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse der checkpoint-blockade-Behandlung“, sagt Ho. „Die UCP2-protein könnte zusätzlich dienen als diagnostische marker des Ansprechens auf die checkpoint-blockade-Behandlung. Das ist etwas, woran wir jetzt arbeiten.“