In den letzten Jahrzehnten die Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit zystischer Fibrose haben sich dramatisch verbessert. Die neuesten Medikamente, bekannt als potentiators, target ein protein, genannt cystic fibrosis transmembrane regulator, die mutiert ist, in die Menschen mit der Krankheit. Während diese Medikamente können helfen, einige Menschen mit CF, sind Sie weit von perfekt. Darüber hinaus werden die Forscher nicht in der Lage gewesen, um herauszufinden, wie die Drogen, die tatsächlich funktioniert—bis jetzt.
Eine neue Studie, die von der Rockefeller-Wissenschaftler charakterisiert, zum ersten mal, die Wechselwirkung zwischen potentiators und das protein Sie den Gegner mit atomarer Auflösung. Die Forschung, beschrieb in einem jüngsten Bericht in Science, zeigt, dass zwei verschiedene verbindungen handeln, die auf den gleichen protein-region—ein Befund, der Punkte, um Strategien für die Entwicklung wirksamer Medikamente.
Finden Sie den hotspot
Die cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) ist ein Kanal, der, wenn Sie geöffnet sind, können Chlorid-Ionen sich zu bewegen in und aus Zellen. Wenn CFTR mutiert ist, können die Ionen nicht frei fließen kann, führt zu Veränderungen in der Schleim-Auskleidung der inneren Organe. Diese Veränderungen sind besonders gefährlich in der Lunge und verursachen dort zähen Schleim ansammeln, was Häufig zu einer Beeinträchtigung der Atmung und hartnäckige Infektionen.
Potentiators werden verwendet, um erhöhen den Fluss von Ionen durch CFTR, Linderung einige Symptome der Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF). Derzeit nur ein Medikament, bekannt als ivacaftor, ist auf dem Markt; eine andere, genannt GLPG1837, ist jetzt in der Entwicklung.
„Ivacaftor kann verbessern die Lungenfunktion um etwa zehn Prozent. Es kann helfen, eine Menge, aber es ist kein Allheilmittel und nicht jeder reagiert darauf“, sagt Jue Chen, William E. Ford, Professor. „Es gibt also ein großes Interesse an der Entwicklung neuer potentiators.“
Bei der Verfolgung dieses Ziels, Chen und Ihre Kollegen untersucht, wie bestehende potentiators Arbeit. Sie verwendet cryo-Elektronenmikroskopie—eine Technik, die Strahlen Elektronen in einer eingefrorenen Probe, zu offenbaren, protein-Architektur auf atomarer Ebene—die Untersuchung der Struktur des CFTR angebracht, um entweder ivacaftor oder GLPG1837. Etwas überraschend fanden die Forscher, dass die beiden Medikamente binden sich an der exakt gleichen Stelle auf dem protein.
„Diese verbindungen wurden von zwei verschiedenen Firmen und haben sehr unterschiedliche Chemische Eigenschaften. Aber Sie verwalten, um Ihren Weg auf der gleichen Website,“, sagt Chen. „Das sagt uns, dass dies ein sehr sensibler, sehr wichtige region des proteins.“
Bessere Medikamente, mehr Zugang
Bei der Analyse der „Hotspots“, wo die beiden potentiators gebunden, die Forscher bemerkten eine eigenartige Besonderheit: dieser Bereich enthielt abgewickelt loops in die Membran bedeuten, dass eine flexible Struktur. Und diese Flexibilität, die den Forscher realisiert, dient eine praktische Funktion.
„Die region, die wir identifiziert, es stellt sich heraus, funktioniert wie ein Scharnier, das Schaukeln öffnen, damit die Ionen durch den Kanal—so dass seine Struktur muss flexibel sein“, sagt Chen. „Die verbindungen, die wir untersucht binden an die region, sperren es in eine Kanal-öffnen-Konformation zur Verbesserung der Ionen-Fluss. Das ist, wie Sie funktionieren.“
Mit diesem wissen hoffen die Forscher, Handwerk verbindungen, die Zielen direkt auf das Scharnier und tun einen noch besseren job zu halten die Ionen-Kanäle öffnen. Und als Chen und Ihre Kollegen arbeiten an der Entwicklung neuer Medikamente, Sie ermutigt andere Forscher das gleiche zu tun. Diese Art von Wettbewerb, so hofft Sie, werden die Kosten zu senken von potentiators, so dass die zur Verfügung stehenden Medikamente zu einem viel größeren Teil der Patienten.
„Wir setzen unsere ursprünglichen Daten online und freuen uns über jeden, es zu benutzen“, sagt Chen. „Denn wenn mehr Forscher nutzen es, mehr Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen werden, werden die Preise sinken, und mehr Menschen wird geholfen werden.“
Reflexion über diese bahnbrechende Studie, Chen erkennt die Arbeit von David C. Gadsby, verstarb im März dieses Jahres. Der Patrick A. Gerschel Familie emeritierter Professor und Leiter des Labors für Herz-und Membran-Physiologie, Gadsby ‚ s frühen arbeiten auf die CFTR-legte den Grundstein für vieles, Chen Forschung.