Persönliche Gesundheit

Medikament humpelt tödlichen Leber-Krebs durch die stickige protein-Produktion

In Labor-Experimenten, UC San Francisco Forscher erfolgreich schlagen zurück, die das Wachstum von aggressiven Leberkrebs mit einem überraschend neuen Ansatz. Traditionell, gezielte Krebstherapien Zielen zu deaktivieren Proteine tragen krebserzeugende Gene. Stattdessen werden die UCSF-Wissenschaftler verhindert, dass diese Proteine, einschließlich derjenigen, die schützen Tumoren vor dem Immunsystem, von errichtet in den ersten Platz.

Wie berichtet in der Natur-Medizin am Januar 14, 2019, mit einem genetischen Ansatz und ein Medikament derzeit in klinischen Studien, die direkt hemmt-übersetzung—zellulärer Prozess, durch den genetische material transformiert wird in Proteine—die Forscher waren in der Lage, nicht nur zu verlangsamen, Tumoren wuchern in ein neues Maus-Modell der Leber-Krebs, aber auch zur Sperrung der Krebs die Fähigkeit sich der Immunantwort.

„Dies ist eine neue Allee für Leber-Krebs-intervention,“ sagte Studie leitende Autor Davide Ruggero, Ph. D., ein Experte auf, wie Krebszellen beschädigt normalen protein-Synthese, um anspornen Ihr eigenes Wachstum und überleben. „Es gibt bestimmte Proteine, mehr positiv auf Krebszellen als auf normale Zellen, den sogenannten ‚Krebs-proteoms.‘ Sobald wir wissen, die Mechanismen, durch die Zellen shift zu gefallen, Proteom -, können wir die Entwicklung von Medikamenten, um es Ziel.“

Primärer Leberkrebs oder Leberzellkarzinom, ist die zweite führende Ursache von Krebs-Todesfälle weltweit verantwortlich für 600.000 Todesfällen pro Jahr. Etwa ein Drittel dieser Krebserkrankungen sind behandelbar, in einem frühen Stadium, wenn der Tumor begrenzt bleiben, um die Leber. Aber fünf-Jahres-überlebensraten sinken, wenn die Leber-Krebs breitet sich auf andere Organe, und einige gezielte Therapien können langsam Ihre Verbreitung.

Eine vielversprechende Behandlung ist die Immuntherapie bei Krebs, die entfesselt den Körper, das Immunsystem zu nehmen, Tumoren. Ausschlaggebend für die Entwicklung der Immuntherapie-Behandlungen war die Entdeckung, dass viele Krebsarten immun-escape-Angriff durch anziehen clever molekulare Verkleidungen, bekannt als „checkpoint“ – Proteine. Aggressiven Leberkrebs Zellen, zum Beispiel, Fell sich in einem checkpoint protein namens PD-L1, die Klicks in einen rezeptor auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, die sogenannten PD-1, effektiv und schaltet Sie „off.“

Eine Klasse der Immuntherapie Medikamente, sogenannte checkpoint-Inhibitoren, blockiert der checkpoint-Proteine zu Rendern Tumoren sichtbar und angreifbar. Aber die Droge atezolizumab (Tencentriq), die blockiert PD-L1 wurde noch nicht effektiv bei der Behandlung von aggressiven Leberkrebs. Die neue Forschung von Ruggero Labor bietet eine Alternative Strategie zu knacken, die Krebs – Abwehr—Kontrollpunkt-Proteine müssen nicht blockiert werden, wenn Sie nie gebaut, um mit zu beginnen.

Aggressiven Leberkrebs davon Abhängen, Verstärkt die Proteinsynthese

Die Zellen bauen die Proteine in zwei Schritten: Transkription und translation. Während der Transkription, genetische Anweisungen in der DNA kodiert sind, werden kopiert, gespeichert, in ein neues Molekül namens RNA, und verschickt in die Zelle für die direkte der Prozess der übersetzung—die Montage von Proteinen durch zelluläre Maschinen, genannt Ribosomen. Wissenschaftler in der Regel davon ausgehen, dass die Menge an RNA, die von einem bestimmten gen ist ein sinnvoller Indikator, wie viel protein von, gen. Aber Ruggero ‚ s früheren arbeiten, und die neue Studie, die zeigen, dass in vielen Krebsarten, einschließlich aggressiven Leberkrebs, diese Annahme grundlegend falsch.

In der neuen Arbeit, Ruggero team verwendet eine neu entwickelte Maus-Modell zu untersuchen, Unterschiede in der RNA-und protein-Produktion zwischen den Tumoren in Erster Linie durch das Onkogen KRAS, die wachsen langsam und neigen nicht zur Metastasierung, und mehr tödliche Tumore angetrieben durch beide KRAS und einem zweiten Onkogen namens MYC. Diese Krebsarten wachsen aggressiv und schnell im ganzen Körper verteilt, zum Teil unter Umgehung des Immunsystems überwachung.

Seltsam, trotz der tiefgreifenden Unterschiede im Verhalten der beiden tumor-Typen, genetische Analysen zeigten, dass die gleichen RNA-Sequenzen, die in etwa die gleiche Menge, wurden Transkription von DNA in beiden Krebsarten. Warum, dann, tun MYC/KRAS – Tumoren wachsen aggressiv, metastasieren und reduzieren das überleben?

Um diese Frage zu beantworten, Ruggero team wandte sich an eine zehn Jahre alte Technik namens Ribosom-profiling entwickelt, die von UCSF Biochemiker Jonathan Weissman, Ph. D., der es Ihnen erlaubt, um eine Momentaufnahme aller Proteine, die derzeit aktiv gebaut in der ribosomalen protein-Fabriken der beiden tumor-Typen. Durch den Vergleich der RNA hatte, wurden transkribiert die RNA tatsächlich in Proteine übersetzt werden-auf die Ribosomen, die Forscher entdeckt deutliche Unterschiede zwischen K-ras und MYC/KRAS Krebs: kurz gesagt, das MYC – Onkogen direkt entführt den Zellen der translationalen Maschinerie zu bauen sich ein tödlicher Krebs-proteoms.

„Mit einem transkribierten gene in Krebszellen bedeutet nicht, dass du gehst zu haben, ein protein-Produkt. Dies ist ein wichtiger Punkt, dass wir uns zunehmend ab zu schätzen in Bezug auf, wie müssen wir auf Veränderungen in der gen-expression in Krebs,“ sagte Ruggero.

In einem der paper die auffälligsten Ergebnisse, obwohl K-ras und MYC/KRAS – Tumoren hatten fast Gleiches Niveau der transkribierten RNA encoding-PD-L1, die mehr aggressive MYC/KRAS – Tumoren produziert eine deutlich größere Menge der PD-L1-protein. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass, während KRAS – Tumoren bleiben Sie etwas ausgesetzt sind, das Immunsystem Zorn, MYC/KRAS – Tumoren sind in der Lage, schneller verbreitet werden, durch hijacking protein-übersetzung, verstecken sich hinter einer mehr robusten PD-L1 tarnmantel.

Die Autoren prognostizierten, dass mit weniger PD-L1, MYC/KRAS – Tumoren wäre ebenso anfällig für immun-Angriff, wie KRAS – Tumoren. Um zu testen, ob die Idee, wandten Sie sich an eine neuartige Droge nun in die Phase 2 der klinischen Studien, die k枚nnten diese Krebse deren Schutz vor dem Immunsystem.

Bekämpfung des Krebs ‚Protein-Abhängigkeit“

Viel von Ruggero Karriere wurde hervorgehoben, wie Krebszellen hijack Kontrolle der übersetzung und das Potenzial von Therapien, die gezielt Krebs „sucht“ auf dem hohen Niveau der protein-Synthese, während gesunde Zellen, die eine signifikant niedrigere protein-Appetit—unberührt.

Zum Beispiel, in einer bemerkenswerten 2015 Studie, Ruggero ‚ s team zeigte, dass Mäuse, die speziell entwickelt, um nur die Hälfte der normalen Kapazität zur protein-Produktion in Zellen während Ihres gesamten Körper entwickelt, völlig normal. Diese Mäuse waren sehr resistent gegen die Entwicklung von Krebs, aber, weil die Krebszellen nicht in der Lage waren zu produzieren, die hohe Menge an bestimmten Proteinen, die Sie benötigen, um zu gedeihen. Eine neuere Studie von Ruggero Labor gefunden, dass eine form des aggressiven Prostata-Krebs könnte durch gezielte wodurch es zum „burn-out“ unter den Anforderungen der out-of-control-protein-Produktion.

Im Jahr 2013, Ruggero und UCSF Kollege Kevan Shokat, Ph. D., gegründet von San Diego-basierten eFFECTOR Therapeutics, Inc, um zu erforschen, ob Drogen die speziell auf die protein-translation, könnten die Grundlage einer neuen Klasse von anti-Krebs-verbindungen.

Die neue Studie untersuchte, ob ein Effektor Verbindung bekannt als eFT508—das reduziert die protein-Produktion durch die Hemmung eines zellulären „übersetzungs-Faktor“ genannt eIF4E verantwortlich ist für die Kopplung von RNA-Molekülen mit Ribosomen—blockieren könnten Krebs der Leber, die Fähigkeit, sich auf Kommando zu tarnen sich vor dem Immunsystem.

Die Forscher Gaben dem experimentellen Medikament, das derzeit in Phase 2 der klinischen Studien zu testen, Ihre Wirksamkeit gegen verschiedene Krebsarten, deren Modell-Mäusen und gefunden, dass jeder Krebs-Typ reagiert unterschiedlich auf die Behandlung. KRAS – Mäuse waren unberührt durch eFT508 Behandlung, vermutlich weil Ihre Tumoren, die sich nicht so stark auf selektive protein-Synthese. Aber in den Mäusen, die MYC/KRAS – Tumoren, die eine tägliche Dosis von eFT508 halbiert PD-L1-protein-levels in den Tumorzellen. Zellen des Immunsystems, die in diesen behandelten Mäuse bald begann Angriff auf Ihre Tumoren, und Ihre überlebensrate deutlich erhöht.

„Übersetzung des PD-L1-RNA in protein stimuliert Krebs-immun-evasion, aber es macht auch Krebszellen anfälliger für die neuen anti-tumor-Therapien mit übersetzung-Hemmer,“ sagte Postdoktorand Yichen Xu, Ph. D., einer der leitenden Autoren der neuen Studie.

Neben PD-L1, MYC/K-ras upregulates übersetzung mehrere andere wichtige Proteine, die in Krebszellen die Fähigkeit, zu reproduzieren, zu vermeiden, das Immunsystem und die Ausbreitung zwischen den Organen. Dies bedeutet, dass neben der Hemmung der checkpoint-Proteine, wie in der klassischen Immuntherapie, Wissenschaftler könnte nun Ziel zu blockieren, die steigerte die Produktion vieler Proteine, die Krebs-Zellen verlassen sich auf, um nach unten zu nehmen aggressive Krebse mit einer hohen Selektivität.