Ein team an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München hat einen Mechanismus aufgedeckt, der hinter die Variabilität im klinischen Verlauf der Ewing-Sarkom. Die Interaktion zwischen den erworbenen Treiber-mutation der Keimbahn genetischen Kontext, in dem Sie Auftritt, bestimmt den Verlauf der Krankheit.
Dr. Thomas Grünewald Studien die Genetik und molekulare Pathologie des Ewing-Sarkom, ein bösartiger Knochenkrebs, der überwiegend bei Kindern, Jugendlichen und Jungen Erwachsenen. Die meisten Fälle von Ewing-Sarkom assoziiert sind mit einer einzigen dominanten Treiber-mutation. Es kann jedoch nicht vollständig ausreichend, um Auslöser der Tumorentstehung. Grünewald leitet eine Max-Eder-Nachwuchsgruppe in Pädiatrischer Sarkom-Biologie an der LMU München, Institut für Pathologie. In einem Papier veröffentlichte in der Natur-Genetik im Jahr 2015, die er und seine Kollegen zeigten, dass Ewing-Sarkom der Tumorentstehung wird angetrieben durch das zusammenspiel einer erworbenen somatischen mutation tritt spontan in die Gewebe betrifft, und einer vererbten Keimbahn-Variante ist, dass in allen der Patienten-Zellen.
In einer neuen Studie, veröffentlicht in Nature Communications, Grünewald ‚ s-team zeigt, wie solche genetischen Wechselspiel, bestimmt den Verlauf der Krankheit bei einzelnen Patienten. „Der klinische Verlauf der Krankheit ist sehr heterogen“, sagt Grünewald, „und diese Veränderung kann nicht zugeschrieben werden die erworbenen somatischen Treiber-mutation, da diese mutation ist üblich, alle Patienten. Wir machten daher einen genaueren Blick auf die somatische mutation im Kontext des individuellen Genoms. Die erworbenen mutation tritt in einer Vielzahl von genetischen Hintergründe, und es stellt sich heraus, dass die übernommenen Varianten in regulatorischen Elementen eine deutliche Wirkung auf, wie der Fahrer mutation wirkt in verschiedenen Individuen.
Alle Patienten mit Ewing-Sarkom teilen die gleichen somatischen mutation in dem betroffenen Gewebe, aber Sie unterscheiden sich von einander in Bezug auf die genetische Variabilität, die Sie geerbt haben. Die Treiber-mutation resultiert in der fusion von zwei Genen, und führt zu der Produktion einer hybrid-Transkriptionsfaktor, der die bindet an und aktiviert andere Gene. Die neue Studie zeigt, dass die ererbten Unterschiede in den regulatorischen Sequenzen von mehreren dieser zielgene definiert, ist Ihre Affinität für das hybrid-protein. Dieser Faktor wiederum bestimmt die Höhe Ihrer expression und der Wachstumsrate des Tumors.
Dieses zusammenspiel ist das, was Konten für die Unterschiede in der schwere der Erkrankung von patient zu patient. „Bis jetzt, personalisiert Krebs-Therapie konzentriert sich hauptsächlich auf die erworbenen somatischen Mutationen. Unsere Studie zeigt, dass der genetische Kontext ist ein entscheidender Faktor für die progression der Krankheit, und dass es informieren können therapeutische Entscheidungen getroffen werden“, sagt Grünewald. Julian Musa -, Blei-Autor der neuen Papier erläutert, warum dies der Fall ist: „Je nach den Ebenen der Aktivierung, die Gene, reguliert durch solche genetische zusammenspiel ausgerichtet werden können, um verschiedene Grade, die durch bestimmte Medikamente. Dieses Wechselspiel kann sich-zumindest zum Teil-erklären, warum ein und dasselbe Medikament kann wirksam hemmen das Wachstum von einem Patienten tumor, vielleicht aber auch nicht, dass der patient in dem anderen Bett.“ Das LMU-team will nun untersuchen dieses Phänomen im detail.