Zellen in den Menschen und andere wirbeltiere sowie Wirbellose, habe Signalwege spielen eine wichtige Rolle in der Embryogenese, Zellproliferation und Gewebe Strukturierung. Störungen in einem dieser Signalwege, bekannt als die beta-catenin-abhängige Wnt-Signalweg, kann die Ursache für embryo Fehlbildungen und Krankheiten, wie Brustkrebs und Gebärmutterhalskrebs.
Forscher am Zentrum für Medizinische Chemie (CQMED) haben entdeckt, eine Möglichkeit zur Regulierung dieses signalweges. Erstellt mit Unterstützung von São Paulo Research Foundation — FAPESP durch Ihre Forschungs-Partnerschaft für Technologische Innovation Programm (PITE, CQMED ist eine Einheit, die Brasilianische Agentur für Industrielle Forschung und Innovation (EMBRAPII), spezialisiert im Bereich der Biopharmazeutika und Pharma, bestehend aus Forschern von der Universität von Campinas, dem Zentrum für Molekulare Biologie und Gentechnik (CBMEG) und die gleiche Universität Biologie Institut (IB-UNICAMP).
CQMED Partner mit dem Structural Genomics Consortium (SGC) und wird ebenfalls unterstützt durch die National Institutes of Science and Technology (INCT) – Programm (FAPESP), dem Nationalen Rat für Wissenschaftliche und Technologische Entwicklung (CNPq) und Brasilien-Koordination für die Verbesserung der Höheren Bildung Personal (KAPS).
Die Studie war eine Zusammenarbeit zwischen den Laboratorien, die von der SGC an der UNICAMP, der University of North Carolina at Chapel Hill (USA), der University of Oxford (UK), der Goethe-Universität Frankfurt am Main (Deutschland) und anderen Forschungseinrichtungen in den Vereinigten Staaten, Großbritannien und Japan. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Reports.
„Mit einem chemisch synthetisierten Verbindung, die wir entwickelt haben im Laufe der letzten Jahre konnten wir Voraus unser Verständnis der regulation der beta-catenin-abhängige Wnt-Signalweg,“ Roberta Regina Ruela-de-Souza sagte Agência FAPESP. Ein Blei-Autor der Studie, Souza ist ein Postdoc-Forscher an der SGC-UNICAMP mit einem Stipendium von FAPESP. Die Chemische Verbindung, die zur Untersuchung der Funktionen des Wnt-Signalwegs wurde ein selektiver inhibitor des AP2-associated-kinase 1 (AAK1) und entwickelt von Forschern an der SGC-UNICAMP.
Vorhergehende Forschung hat vorgeschlagen, die Beteiligung von AAK1 in der Endozytose, der Prozess, durch den die Zellen nehmen Stoffe aus Ihrer externen Umgebung, wie Mikronährstoffe und sogar einige Viren und Bakterien. Endozytose bekannt ist, spielen eine Rolle bei der Regulierung des Wnt-Signalwegs, während die Hemmung von AAK1 wird angezeigt, um zu reduzieren Ihre Frequenz.
Die Validierung dieser Hypothesen und untersuchen die spezifischen Funktion von AAK1 in Wnt-signaling, diese verwendeten die Forscher den Hemmstoff als Chemische Sonde — ein kleines Molekül in der Lage selektiv die Bindung an und Hemmung der Funktion von Krankheit-verbundene protein in einer biologischen Modell.
Analyse der experimentellen Ergebnisse zeigten, dass AAK1 hemmt beta-catenin-abhängige Wnt-Signaltransduktion in Zellen aus verschiedenen Gewebetypen durch die Förderung der Endozytose von low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6).
Eine Signal-Kaskade entlang dieses Weges beginnt, wenn das protein Wnt-Bindung an LRP6, die dadurch aktiviert und löst eine Sequenz von intrazellulären Signalen aus, die in den Prozessen der zellulären Entwicklung, Wachstum und proliferation. Wnt aktiviert auch AAK1, damit schaltet sich aus; dies verhindert, dass Wtn aus proliferierenden auf unbestimmte Zeit und verursachen Probleme in den Signalweg, die Anlass geben könnten, um Krebs und andere Krankheiten.
Die Forscher entdeckten, dass AAK1, schaltet sich der Wnt-durch die Aktivierung der Endozytose von LRP6, wodurch seine Anwesenheit in der zellulären plasma-Membran, so dass es nicht mehr verfügbar ist, binden an Wnt. „Auf diese Weise, AAK1 deaktiviert den Weg und unterbricht die gesamte Signalkaskade,“ Souza sagte.
Umgekehrt fanden die Forscher, dass die Wnt-Signaltransduktion aktiviert wird, der durch die genetische Inaktivierung von AAK1 oder durch pharmakologische Hemmung mit dem Molekül entwickelt Sie, die stabilisiert das Niveau von beta-catenin in den Zellen.
„Diese Erkenntnisse eröffnen die Möglichkeit der Regulierung der Aktivität dieses Signalwegs,“ Souza sagte. „Die Chemische Verbindung hemmt AAK1 können den Signalweg mehr aktiv ist, zum Beispiel, indem LRP6 bleiben in der zellulären plasma-Membran.“
Drogenausgangsstoffen
Die Ergebnisse der Studie auch bestätigt, dass die AAK1-Hemmer entwickelt, das die Forscher können zwar verwendet werden, als Chemische Sonde und als Ausgangsstoff für ein Medikament, das stört in Endozytose-abhängige Prozesse, wie das eindringen durch bestimmte Viren in die Wirtszelle.
Die Forscher planen, die Zusammenarbeit mit anderen Gruppen zu studieren, Anwendungen des inhibitors zur Verhinderung von Infektionen, wie dengue -, Gelbfieber -, und Zika, die verursacht werden durch arboviruses (Viren, übertragen durch Moskitos, Zecken und anderen Arthropoden).
„Wir wissen, arboviruses infizieren können Zellen durch Endozytose. Wenn wir hemmen diesem Stoffwechselweg über die Chemische Sonde, die wir entwickelt haben, wird es möglich sein, blockieren den Eintrag der Viren in die Zellen,“ Souza sagte.
In übereinstimmung mit dem open science Modell, die von der SGC zu katalysieren, drug discovery, die AAK1-Hemmer werden in der public domain, so dass Forscher an Universitäten, Forschungseinrichtungen und pharmazeutischen Unternehmen nutzen können, im Rahmen von Studien entwickelt, um führen zu die Entwicklung von Drogen basiert auf dem Molekül.
„Das SGC arbeitet am Anfang der drug discovery Kette. Wir produzieren Chemische Sonden für den menschlichen Proteinen, die verwendet werden können als anfangs-Moleküle für die Entwicklung von Medikamenten durch die Pharmaindustrie“ Souza sagte.
Sieben weiteren Autoren des Artikels neben Souza angeschlossen sind CQMED und SGC-UNICAMP.