Störung der Produktion von einer Klasse von Lipiden, bekannt als der sphingolipide in Neuronen, die verbesserte Symptome der neurodegeneration und erhöht das überleben im Maus-Modell, entsprechend der neuen Forschung führte durch das gemeinsame Labor von Robert Farese, jun. und Tobias Walther an der Harvard T. H. Chan School of Public Health und dem Howard Hughes Medical Institute.
Die Erkenntnisse, online veröffentlicht am April 13, 2020 in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), könnten helfen, die Entwicklung von Therapien für eine Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen.
„Diese Arbeit begann in der Hefe, und glücklicherweise haben wir entdeckt, dass Mutationen in Bezug auf neurodegeneration in den Menschen führte zu Auffälligkeiten in der Zelle den Fettstoffwechsel. Die meisten Ermittler schauen Sie nicht auf die Lipide, und wir waren sehr begeistert und überrascht“, sagte Walther, professor der molekularen Stoffwechsel-und executive-Direktor des Harvard-Chan Advanced Multi-omics-Plattform.
In der Studie, die Farese & Walther Labor identifiziert, die eine Verbindung zwischen sphingolipid-Stoffwechsel und eine mutation, die beeinflusst Vesikel-trafficking, der Prozess, durch den Moleküle transportiert werden, um verschiedene Teile einer Zelle. Mängel in der Menschenhandel-Prozess bekannt sind, spielen eine Rolle bei neurodegenerativen Krankheiten, aber der genaue Mechanismus der Wirkung ist nicht zu verstehen.
Der Farese & Walther Labor hat bisher konzentrierten sich Ihre Forschungsarbeiten auf die Golgi-assoziierten retrograde protein (GARP) – Komplex. Frühere Studien in Hefe, Fliegen und zeigte, dass Mutationen in der GARP-Proteine führen zu sphingolipid-Anomalien und gedrungene Zelle Wachstum, und das konnten diese Effekte rückgängig gemacht werden, indem die Hemmung der sphingolipid-Stoffwechsel. Viele neurologische Erkrankungen sind verursacht durch Mutationen in Genen, die im Fettstoffwechsel, und änderungen in lipid-Stoffwechsel wurden in der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit. Mit dem im Verstand, die Farese & Walther Labor untersucht, ob die Modulation der sphingolipid-Stoffwechsel beeinflusst Zell-Dysfunktion, wenn es sich um neurodegenerative Erkrankungen.
Das Forscherteam, darunter der Harvard-Chan Wissenschaftler Bodensee Petit und Jane Lee, verwendet, ein Modell, bekannt als wobbler-Mäuse, die eine mutation in einem bestimmten protein namens GARP VSP54. Dass mutation führt zu motor-neuron-Krankheit, ähnlich ALS. Sie fanden, dass die sphingolipid-Moleküle, die waren giftig für Zellen akkumuliert im Rückenmark der wobbler-Mäuse, als auch in embryonalen Fibroblasten, eine Art von Zellen, die kultiviert wurde aus den Mäusen. Darüber hinaus zeigten Sie, dass bestimmten Molekülen, die im sphingolipid Stoffwechsel wurden verlegt in Neuronen von wobbler-Mäusen.
Das team dann gefunden, dass die Behandlung der Mäuse mit der sphingolipid-Synthese-inhibitor myriocin, die bereits als eine antimykotische und immunsuppressive Medikament verhindert, dass die Anhäufung von sphingolipiden, reduziert die toxischen Effekte, verbesserte wellness erzielt in den Mäusen und letztlich erweitert die Tiere Lebensdauer.
Die Ergebnisse zeigen, dass die kompromittierten sphingolipid-Stoffwechsel in GARP-Mutationen sind eine mögliche Ursache der neurodegeneration und der Behebung von Mängeln im sphingolipid-Metabolismus könnte die Wiederherstellung neuronaler Funktion. Sphingolipid-Stoffwechsel können daher ein wichtiges Ziel für therapeutische Entwicklung für neurologische Erkrankungen, die mit Mutationen in membrane trafficking.