Eine neue Studie hat gefunden, dass ein HIV-Medikamenten deutlich reduziert altersbedingte Entzündung und andere Zeichen der Hautalterung in Mäusen.
„Das hält Versprechen für die Behandlung von Alters-assoziierten Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit,“ sagte John Sedivy, professor der Medizin und Biologie an der Brown University. „Und nicht nur Alzheimer, sondern auch viele andere Erkrankungen: Typ-2-diabetes, Parkinson, Makuladegeneration, arthritis, alle diese verschiedenen Dinge. Das ist unser Ziel.“ Altersbedingte Entzündung ist ein wichtiger Bestandteil des Alters-assoziierten Erkrankungen.
Die Ergebnisse wurden veröffentlicht am Donnerstag, Feb. 7, in der Zeitschrift Natur. Die Verbundforschung-Projekt enthalten die Forscher an der Brown, New York University, der University of Rochester, Université de Montréal und der University of Virginia School of Medicine.
Nach Sedivy, das HIV-Medikament wirkt, indem die retrotransposon-Aktivität in alten Zellen. Retrotransposons — DNA-Sequenzen in der Lage zu replizieren und zu bewegen, um an anderen Orten — machen einen erheblichen Anteil des menschlichen Genoms. Retrotransposons sind im Zusammenhang mit alten Retroviren, die, wenn nicht gegengesteuert wird, kann zu DNA-Kopien von sich einfügen können in andere Teile der Zelle, das Genom. Zellen haben entwickelt Möglichkeiten, um diese „springenden Gene“ unter Verschluss, aber da die Zellen in dem Alter, die retrotransposons können entkommen dieser Kontrolle früheren Untersuchungen, die von Sedivy Labor zeigte.
In der Natur – Papier, das Forscherteam zeigte, dass eine wichtige Klasse von retrotransposons, genannt L1, entkam der zellulären Kontrolle und begann sich zu replizieren sowohl in alternden menschlichen Zellen — die alten Zellen nicht mehr teilen — und alten Mäusen. Retrotransposon-Replikation, insbesondere die DNA-Kopien von L1, erkannt durch eine antivirale Immunantwort, der sogenannten interferon-Antwort, und letztendlich löst Entzündungen in benachbarten Zellen, fanden die Forscher.
Diese retrotransposons sind in jeder Art von Gewebe, das macht Sie zu einer zwingenden Verdacht für eine einheitliche Komponente der zellulären Alterung, Sedivy sagte. Verständnis, dass, das team aufgedeckt, die interferon-Antwort, die möglicher Mechanismus, durch die diese springenden Gene verursachen zelluläre Entzündung, ohne notwendigerweise verursacht Schäden am Erbgut.
„Diese interferon-Antwort war eine komplette Spiel-wechsler,“ Sedivy sagte, der Feststellung, dass es schwer ist zu verfolgen, wo neu eingefügt transponierbaren Elemente können eingefügt haben, sich in einem Genom enthält eine große Anzahl von inaktiven und der aktiven retrotransposon-Sequenzen.
Die interferon-stimulierende Kopien des L1-DNA erfordern ein bestimmtes protein namens reverse Transkriptase. HIV und andere Retroviren auch verlangen, reverse-Transkriptase-Proteinen zu replizieren, Sedivy sagte. In der Tat, AZT, das erste Medikament entwickelt, um die Behandlung von HIV/AIDS, Stoppt die HIV-reverse-Transkriptase. Aktuelle multi-drug-cocktails verwendet, um zu behandeln oder zu verhindern, dass HIV/AIDS immer noch enthalten spezifische reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Sedivy und seine Kollegen dachten, dass diese Klasse von Drogen abhalten können, das viral-wie L1-retrotransposon-Replikation und damit verhindern, dass die entzündliche Reaktion des Immunsystems.
Das team testete sechs verschiedene HIV-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, um zu sehen, wenn Sie könnten-block L1-Aktivität und die interferon-Antwort. Eine generische HIV-Medikament, Lamivudin, Stand wegen seiner Aktivität und geringe Nebenwirkungen.
Die zunehmende menschliche Zellen in Anwesenheit von Lamivudin hat keinen Einfluss, wenn die Zellen erreicht Seneszenz oder töten Sie die alternden Zellen, Sedivy sagte. Aber lamivudine habe Abnahme der interferon-Antwort und der späten Phase der Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) — die wesentlichen Merkmale der von alternden Zellen, die Entzündung in Ihren Nachbarn.
„Als wir begannen, die dieses HIV-Medikament an Mäusen, die wir bemerkt hatten Sie diese erstaunlichen anti-inflammatorische Effekte,“ Sedivy sagte. „Unsere Erklärung ist, dass, obwohl L1s aktiviert sind relativ spät in die Seneszenz, die interferon-Antwort verstärkt die SASP Antwort und ist verantwortlich für Alters-assoziierte Entzündung.“
Behandlung der 26-Monat-alten Mäusen (das entspricht rund 75 Jahre alten Menschen) mit Lamivudin die für so wenig wie zwei Wochen reduziert Hinweise sowohl die interferon-Reaktion und Entzündung. Die Behandlung von 20-Monate alten Mäusen, die mit Lamivudin für sechs Monate auch reduziert Anzeichen von Fett und Muskel-Verlust, sowie Nieren-Narben.
Die Ergebnisse waren ermutigend, Sedivy sagte, aber es ist mehr Arbeit getan werden.
„Wenn wir die Behandlung mit Lamivudin, wir machen eine spürbare delle in der interferon-Reaktion und Entzündung,“ sagte er. „Aber es hat nicht ganz zurück zu normal. Wir können zu beheben, Teil des Problems, aber wir verstehe eigentlich nicht die ganze aging-problem noch. Die L1 reverse Transkripte sind zumindest ein wichtiger Teil dieses Chaos.“
Sedivy ist bestrebt, übersetzen die Ergebnisse auf den Menschen. Speziell möchte er beginnen klinische Studien von Lamivudin für verschiedene Alters-assoziierte Erkrankungen wie Gebrechlichkeit, Alzheimer-Krankheit und arthritis. Lamivudin wurde genehmigt von der Food and Drug Administration im Jahr 1995, wurde verwendet, um die Behandlung von HIV/AIDS seit Jahrzehnten, und seine pharmakologische Aktivität und Sicherheit sind gut etabliert, Sedivy sagte. Die neuen klinischen Studien konnte gestrafft und konzentriert sich auf die Wirksamkeit von Lamivudin in der Behandlung von Alters-assoziierten Erkrankungen, fügte er hinzu.
Er würde auch gerne an der Entwicklung eines neuen reverse-Transkriptase-Hemmer, die speziell für die L1 reverse Transkriptase. Hilfe bei der Entwicklung einer spezifischen therapeutischen mit minimalen Nebenwirkungen, die molekulare Struktur von L1 reverse-Transkriptase-muss noch geklärt werden, fügte er hinzu. Forscher könnten entwickeln auch andere Arten von Drogen, das Ziel der L1-retrotransposons.
Die National Institutes of Health (grant P01 AG051449 und R37 AG016694 unter anderem) die Forschung finanzierte.