Darmkrebs ist die häufigste tödliche Krankheit, und die Behandlung Entscheidungen werden zunehmend davon beeinflusst wird, welche Gene mutiert sind innerhalb der einzelnen Patienten. Einige Patienten mit einer bestimmten gen-mutation profitieren von einer Chemotherapie Medikament namens cetuximab, obwohl der Mechanismus, wie diese Drogen wirken, unbekannt war.
Salk-Wissenschaftler haben eine Kombination computational Biologie mit experimentellen Untersuchungen zu entdecken, zum ersten mal, der Mechanismus, warum diese Patienten reagieren auf cetuximab, die helfen, ärzte identifizieren sich mehr effektive, zielgerichtete Behandlungspläne für Menschen mit der Diagnose Darmkrebs. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Science Signaling on September 24, 2019 und demonstrieren die macht der Vermischung von rechnerischen und experimentellen Ansätzen, sowie die Frage, wie grundlegende wissenschaftliche Forschung zu übersetzen, um eine sofortige Wirkung für die Patienten.
„Diese Studie hat direkte klinische Konsequenzen, denn nun können die ärzte beginnen Verschreibung dieses wirksame Medikament bei Darmkrebs-Patienten mit dieser mutation sofort“, sagt Edward Stites, senior-Autor des Papiers und assistant professor in der Integrativen Biologie-Labor. „Die Arbeit unterstreicht auch die Notwendigkeit der mathematischen Modelle basieren auf grundlegenden Biochemie als Werkzeug für das Verständnis der Verhaltensweisen von biologischen Netzwerken, die relevant sind für die Krankheit.“
Etwa 40 Prozent der Patienten mit Darmkrebs haben ein mutiertes KRAS-gen in den Zellen in Ihren Tumoren. Die meisten KRAS-Mutanten bewirken, dass der patient nicht zum nutzen von cetuximab. Patienten mit KRAS-G13D-mutation sind Ausnahmen und haben erschien, um zu reagieren cetuximab, aber der Mechanismus der Aktion wurde nicht ersichtlich, so dass dieses Medikament nicht zu Häufig auf diese Patienten. Ärzte sind zögerlich, um ein Medikament zu verschreiben ohne eine bekannte Mechanismus aufgrund der möglichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder unvorhergesehene Nebenwirkungen.
„Unser Ziel war es, zur Aufklärung eines Mechanismus, warum Tumoren, die Hafen KRAS-G13D-Mutationen sind empfindlich gegenüber cetuximab“, sagt Thomas McFall, der erste Autor auf dem Papier und ein postdoctoral fellow in der Stites lab. „Das Verständnis dieses Mechanismus unterstützen die ärzte in den aufnehmenden Versicherung Unterstützung für die Verschreibung von cetuximab, das könnte profitieren nach oben von 10.000 Darmkrebs-Patienten pro Jahr.“
Um zu verstehen, warum KRAS-G13D-Tumoren reagierten auf cetuximab, die Forscher zuerst verwendet computergestützte Modelle zur Simulation komplexer Reaktionen und herauszufinden, welche biochemischen Unterschiede zwischen gesunden und mutierten Gene, die auf der Grundlage der biochemischen Verständnis der einzelnen Verfahren und die bisherigen Daten aus klinischen Studien. Dieser sagte Ihnen, wo in Ihrem Labor tests zur Identifizierung und Quantifizierung der molekulare Mechanismus, der erklärt, warum KRAS-G13D-Patienten anders reagieren. Die Forscher replizierten Ihre Ergebnisse in drei genetisch unterschiedliche Zelllinien zu zeigen, die die Zuverlässigkeit der Ergebnisse.
In einer Zelle, die keine KRAS-Mutationen, einem bekannten tumor-suppressor genannt neurofibromin hält gesund KRAS-Proteine brav. Aber die meisten KRAS-Mutationen sind übermäßig aktiv und kann nicht gesteuert werden, die von neurofibromin. Wenn mutierte KRAS vorhanden ist, neurofibromin Versuch zur Kontrolle des mutierten KRAS-auf Kosten der Kontrolle der gesunden KRAS. Also, warum ist das KRAS-G13D-mutation anders? Warum antwortet es auf Cetuximab? Die Wissenschaftler haben entdeckt, dass, obwohl die KRAS-G13D-ist übermäßig aktiv, es tut so ohne neurofibromin bewusst. So, neurofibromin kann noch immer die gesunde KRAS unter Kontrolle. Außerdem haben die Forscher gezeigt, dass cetuximab nur funktionieren wird, zu unterdrücken, Tumoren, wie lange es neurofibromin zur Verfügung zur Unterdrückung der Aktivität von gesunden KRAS.
„Diese Arbeit zeigt, dass die macht der computational systems biology Ansätze, um Probleme in der personalisierten Medizin“, sagt Stites. „Die ärzte konnten Sequenz des Gens, um herauszufinden, ob der patient diese KRAS-G13D-Variante, und wenn Sie es tun, dann die ärzte konnten getrost verschreiben cetuximab. Das ist wichtig, weil es geben viele Krebs-Patienten eine neue Behandlungsoption.“