Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), der häufigsten form von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die fünfthäufigste Todesursache durch Krebs in Großbritannien und die Dritte in den Vereinigten Staaten. Todesfälle von PDAC übertreffen diejenigen von Brustkrebs trotz des signifikanten Unterschied in der Inzidenz-raten.
Späte Diagnose und unwirksame Behandlungen sind die wichtigsten Gründe für diese düstere Statistik.
PDAC ist eine aggressive und schwer malignen Erkrankungen zu behandeln. Bis jetzt ist die einzige chance auf Heilung ist die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors. Leider, weil die PDAC ist in der Regel asymptomatisch, 80% bis 90% der Patienten haben eine Erkrankung, die chirurgisch nicht heilbar, durch die Zeit, Sie diagnostiziert wird. PDAC, bleibt daher eine der wichtigsten biomedizinischen Herausforderungen, die heute aufgrund der geringen überlebensrate etwa 5% der Patienten Leben noch fünf Jahre nach der Diagnose.
Doch in den letzten Jahrzehnten eine Vielzahl von Studien, die Aufschluss über die molekularen Mechanismen, die für die initiation und progression des Pankreaskarzinoms. Unsere aktuelle Forschung hat gezeigt, dass Fortschritte in Richtung einer Heilung ist möglich.
Unwirksame Behandlungen
Die molekularen Mechanismen, die für Bauchspeicheldrüsenkrebs sind Komplex, weshalb die jüngsten Fortschritte in der personalisierten Medizin und der Immuntherapie (die hilft, das Immunsystem im Kampf gegen den Krebs) haben es versäumt, die Verbesserung der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dies ist vor allem auf zwei Merkmale:
- 95% dieser Tumoren sind verursacht durch Mutationen im K-ras-Onkogene. Oncogens sind Gene, die einmal mutiert Lage sind, induziert die transformation von einer normalen Zelle in eine Krebszelle. KRAS ist ein gen, das fungiert als ein/aus-Schalter. Normalerweise steuert er die Zellproliferation, aber wenn es mutiert ist, die Zellen beginnt, unkontrolliert wachsen und sich vermehren—ein Markenzeichen von Krebszellen. So weit, K-ras-Onkogene haben nicht in der Lage, gezielt durch Medikamente.
- PDACs sind umgeben von reichlich desmoplastic stroma, die eine faserige Bindegewebe, das wächst um einige Tumorarten. Im Fall des Pankreaskarzinoms, es bildet eine Barriere, die verhindert, dass zytotoxische T-Lymphozyten (eine Art von Zelle, die erkennen und angreifen, Tumorzellen) aus erreicht, das innerhalb des Tumors Masse und die Tötung der Zellen. Das macht die Immuntherapie Behandlungen nutzlos.
Aus diesen Gründen Pankreaskarzinoms ist weiterhin die Behandlung mit zytotoxischen Medikamenten, zu zerstören Krebszellen, sondern zerstören auch die gesunden. Optionen gehören Demcitabine, genehmigt im Jahr 1997, und Nab-paclitaxel, ein neues paclitaxel-basierte Formulierung. Auch wenn eine solche Behandlung ist eine option, die es nur verlängern das Leben der Patienten ein paar Wochen eine marginale Verbesserung am besten.
In den letzten Jahrzehnten jedoch eine Reihe von Studien, die Aufschluss über die molekularen Mechanismen, die für die initiation und progression des Pankreaskarzinoms.
Heute wissen wir, dass die meisten dieser Tumoren sind verursacht durch Mutationen im KRAS-Onkogen. Sie führen zu gutartigen Veränderungen verursachen, dass zusätzliche Mutationen in einer Reihe von Tumor-suppressor-Gene, die in der Regel der DNA-Reparatur Fehler, verlangsamen die Zellteilung oder sagen, die Zellen, Wann Sie sterben. Wenn Sie mutiert sind, können die Zellen wachsen außer Kontrolle, und in diesem Zusammenhang die Fortschritte malignen Pankreaskarzinoms. Während dieser Prozess ist relativ gut bekannt, es hat keine unmittelbare Auswirkung auf die Entwicklung von neuen und effektiveren Behandlungen.
Auf der Suche nach neuen Strategien
Mehrere Strategien werden derzeit untersucht, in einem Versuch, hemmen das Wachstum dieser Tumore durch das blockieren des Wachstums von entweder die Tumorzellen oder deren Umgebung „Abschirmung“ desmoplastic stroma. In unserem Labor konzentrieren wir uns auf die Blockierung der Signalwege vermitteln, dass die Onkogene Aktivität des initiierenden K-ras-Onkogene.
Vor einem Jahrzehnt unser Labor entschied sich für die Verwendung gentechnisch veränderten Maus-Tumor-Modellen reproduzieren der natürlichen Geschichte des menschlichen PDAC, um zu analysieren, das therapeutische Potenzial der wichtigsten Komponenten des KRAS-Signalwege. Diese Studien haben enthüllt, der Grund, warum die Medikamente bisher getestet haben unerträgliche toxische Wirkungen, mit Mäuse sterben innerhalb von ein paar Wochen: Sie Zielen auf einige Proteine, die entscheidend sind für den dynamischen Zustand des Gleichgewichts ist die Bedingung für die optimale Funktion der Zellen (ein Zustand der “ normalen Homöostase).
Diese wichtigen Proteine sind hauptsächlich Kinasen, Enzyme, die in der Lage sind, zu ändern von anderen Molekülen von chemisch Zugabe von Phosphat-Gruppen zu Ihnen, der änderung Ihrer Funktionen. Kinasen spielen eine wichtige und komplexe Rolle bei der Regulierung der zellulären Signalübertragung, und Sie orchestrieren mehrere Prozesse (Hormon response, Zellteilung…). Diese Ergebnisse könnten erklären, warum die Inhibitoren der K-ras-Signalisierung bisher getestet haben, konnte in klinischen Studien. Auf der anderen Seite, die Entfernung von anderen signalling-Kinasen nicht haben toxische Nebenwirkungen, hatte aber auch keinen Einfluss auf die Tumorentstehung.
Von den mehr als fünfzehn Kinasen an der übertragung von Signalen von der KRAS-Onkogen, nur drei angezeigt signifikanten therapeutischen nutzen, ohne unzumutbare Nebenwirkungen. Diese sind: RAF1, den epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor (EGFR) und CDK4.
Es funktioniert! (bei Mäusen)
In ersten Studien haben wir festgestellt, dass die Eliminierung (über genetische manipulation) der expression einiger dieser drei Kinasen verhindert das auftreten des Pankreaskarzinoms, verursacht durch das KRAS-Onkogen. Aber seine Eliminierung in Tieren mit fortgeschrittenen Tumoren zeigten keine signifikante therapeutische Effekte. Diese Ergebnisse veranlassten uns zu der Frage, ob es möglich wäre, zu beseitigen, mehr als eine kinase, gleichzeitig ohne Erhöhung der toxischen Wirkungen.
Wie in unserer letzten Arbeit in der Fachzeitschrift Cancer Cell, die Beseitigung von RAF1 und EGFR-expression induziert die vollständige Rückbildung der erweiterten PDACs in 50% der Mäuse. Wir studieren derzeit, ob wir erhöhen diesen Anteil, indem auch die Beseitigung von CDK4.
Die Analyse der Bauchspeicheldrüse der Tiere, in dem wir waren nicht mehr in der Lage zu beobachten Tumoren durch bildgebende Verfahren offenbart das vollständige fehlen von Läsionen in zwei von Ihnen. Zwei Tiere zeigten einige desmoplastic Gewebe Rückstand mit abnormen Kanäle, die wahrscheinlich Verbleibende Narben aus dem Tumor. Die anderen Mäuse hatten Tumor-Mikro-Masse von einem Tausendstel der Größe des Tumors. Die Untersuchung zeigte die Anwesenheit von Tumor-Zellen, in denen die expression der beiden Ziele, EGFR-und RAF1, wurden nicht vollständig beseitigt, eine gemeinsame technische problem in dieser Art von Studien.
Signifikant wurden diese Ergebnisse beobachtet, nicht nur bei Mäusen. Die Hemmung der expression dieser beiden Proteine in den Zellen abgeleitet, die aus neun von zehn Menschen PDACs waren auch in der Lage, die Blockierung Ihrer Vermehrung in vivo bei Transplantation in immunsupprimierten Mäusen sowie in in vitro – Kulturen.
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Was nun?
Während diese Ergebnisse haben nur beobachtet worden in einer Untergruppe von Mäusen für jetzt, Ihre Bedeutung liegt in der Tatsache, dass es ist das erste mal, dass es möglich war, vollständig zu eliminieren erweiterte PDAC Tumoren durch den Wegfall einer pharmakologisch Ziel gerichtet.
Diese Beobachtungen sind zweifellos wichtig für die Entwicklung von Anwendungen auf der Basis der Hemmung von RAF1 und EGFR, aber Sie stellen nur einen ersten Schritt auf einem langen, harten Weg vor sich.
Zunächst ist es wichtig zu identifizieren, die die Unterschiede zwischen den PDACs als Reaktion auf die kombinierte Beseitigung von RAF1 und EGFR-und diejenigen, die sind resistent. Wie in unserer Arbeit, die Analyse dieser beiden Tumorarten gezeigt, dass Sie nicht aktiv sind in der gleichen Weise—mehr als 2.000 Gene unterschiedlich.
Die Identifizierung zusätzlicher Ziele in resistenten Tumoren, die nicht erhöhen Behandlung Toxizität ist nicht eine einfache Aufgabe.
Um auch weiterhin unseren tests mit gentechnisch veränderten Mäusen, die einen unmittelbaren, aber nicht weniger schwierige Aufgabe ist die Entwicklung von spezifischen RAF1-Hemmer. In der Tat, wir haben nur derzeit haben hochwirksame Medikamente gegen das zweite Ziel, die EGFR. Im Prinzip gibt es vier mögliche Ansätze:
- Generieren selektive Inhibitoren für seine kinase-Aktivität.
- Generieren Inhibitoren für die Bindung an das KRAS-Onkogen.
- Generieren Hemmer für seine Interaktion mit Effektor-Ziele übertragen Onkogene vermittelte Signalgebung durch RAF1.
- Beeinträchtigung des RAF1-proteins mit Drogen.
Gestaltung von Inhibitoren der RAF1-kinase-Aktivität zu sein scheint, die die meisten erschwingliche option, angesichts der Erfahrungen der pharmazeutischen Industrie in die Entwicklung dieses Moleküls geben.
Das problem liegt in der Tatsache, dass es zwei andere Kinasen der gleichen Familie, ARAF und BRAF, deren katalytische Zentren (der „aktive Kern“ der Enzyme) sind nahezu identisch. RAF1-kinase-Hemmer sind auch gegenüber diesen anderen Kinasen, die verursacht Kollateralschäden. Die getesteten bisher haben die hohen toxizitäten und die klinischen Studien mussten gestoppt werden.