Zika-virus-Infektion kann stunt neonatalen Entwicklung des Gehirns, ein Zustand, bekannt als microcephaly, in der Babys geboren werden, mit ungewöhnlich kleine Köpfe. Um zu bestimmen, wie am besten, um zu verhindern und zu behandeln virale Infektionen, die Wissenschaftler müssen zuerst verstehen, wie der Erreger wird im inneren der Gehirnzellen.
Mit unterschiedlichen Ansätzen zu beantworten verschiedene Fragen, zwei Forschergruppen an der University of California San Diego School of Medicine selbstständig identifiziert die gleichen Molekül—avß5 integrin —wie Zika-virus “ – Taste, um die Eingabe Gehirn Stammzellen.
In ein paar Papiere veröffentlicht Januar 16, 2020, die von Cell Press, fanden die Forscher auch Möglichkeiten, um die Vorteile der integrin zu blockieren Zika virus, Zellen zu infizieren und machen es zu etwas gut: ein Weg zu schrumpfen Gehirn Krebs-Stammzellen.
Integrine sind Moleküle, eingebettet in die Zelle Oberflächen. Sie spielen wichtige Rollen bei der zelladhärenz und Kommunikation, und sind dafür bekannt, einbezogen zu werden in cancer progression und Metastasierung. Mehrere andere integrine bekannt sind Einstiegspunkte für andere Viren, einschließlich Adenoviren, Fuß-und-Klauenseuche-virus und rotavirus, aber avß5 war bisher nicht bekannt für seine Rolle bei viralen Infektionen.
Finden Sie den Schlüssel
Ein team, geführt von Tariq Rana, Ph. D., professor und Leiter der Abteilung von Genetik in der Abteilung von Kinderheilkunde bei UC San Diego School of Medicine und Moores Cancer Center, CRISPR-gen Bearbeiten, um systematisch löschen jedes gen in ein 3-D-Kultur von menschlichen Glioblastom (Hirntumor) Stammzellen wachsen in einem Labor Gericht. Dann werden Sie ausgesetzt, jede variation zu Zika-virus zu bestimmen, welche Gene und die Proteine, die Sie codieren, sind erforderlich, damit das virus in die Zellen. Das virus wurde zum ersten mal—beschriftet mit dem grün fluoreszierenden protein (GFP), um die Forscher zu visualisieren Eintritt von Viren in die Zellen.
Ihre Studie, veröffentlicht in Cell Reports, entdeckt 92 spezifische menschliche Gehirn cancer stem cell Gene, die Zika-virus benötigt, um zu infizieren und replizieren in den Zellen. Aber ein gen Stand, der eine kodiert, dass avß5 integrin.
„Integrine bekannt sind, als die Moleküle, die viele verschiedene Viren nutzen als Türklinken zu gewinnen Eintritt in den menschlichen Zellen,“ Rana sagte. „Ich hatte erwartet, zu finden Zika über mehrere integrine oder andere Zelloberflächen-Moleküle, die auch von anderen Viren. Aber stattdessen fanden wir Zika verwendet avß5, die einzigartig ist. Wenn wir weiter untersucht avß5-expression in Gehirn, machte es Sinn, weil avß5 ist das einzige integrin Mitglied bereichert in neuronalen Stammzellen, die Zika bevorzugt infiziert. Wir glauben daher, dass avß5 ist die Schlüsselkomponente, um Zika die Fähigkeit zu infizieren Zellen des Gehirns.“
Blockieren von Zika-virus-Infektion
Die zweite Studie, veröffentlicht in Cell Stem Cell, führte Jeremy Reich, MD, professor in der Abteilung von Medizin an der UC San Diego School of Medicine und Leiter der neuro-Onkologie und der Brain Tumor Institute an der UC San Diego Health. Zu wissen, dass viele Viren verwenden integrine für den Eintritt in menschliche Zellen ein, Reiche das team gehemmt jedes integrin mit einem anderen Antikörper, um zu sehen, was würde den größten Effekt haben.
„Wenn wir blockiert andere integrine, gab es keinen Unterschied. Man könnte das setzen von Wasser auf eine Zelle“, sagte Reich, der auch ein Mitglied der Fakultät in der Sanford Consortium for Regenerative Medicine und Sanford Stammzellen Clinical Center an der UC San Diego Health. „Aber mit avß5, die Blockierung mit einem Antikörper fast vollständig blockiert die Fähigkeit des virus zu infizieren, um Gehirn-Krebs-Stammzellen und normalen Gehirn Stammzellen.“
Reich team, gefolgt von der Hemmung avß5 in einem Glioblastom-Modell der Maus, die entweder mit einem Antikörper oder durch die Deaktivierung des Gens kodiert, dass Sie. Beide Ansätze blockiert Zika-virus-Infektion und erlaubt die behandelten Mäuse länger Leben als unbehandelte Mäuse. Sie fanden auch, dass die Blockierung der avß5 integrin in Glioblastom-tumor Proben entnommen Patienten während der Operation blockiert Zika-virus-Infektion.
Rana ‚ s team auch gesperrt avß5 in Mäusen, behandelt Sie täglich mit cilengitide oder SB273005 zwei experimentelle Krebsmedikamente, die gezielt an den integrin. Sechs Tage nach dem Zika-virus-Infektion, die Gehirne von Ihrer Drogen-behandelten Mäusen enthielten halb so viel virus als mock-behandelten Mäusen.
„Die saubere Sache ist, dass diese Erkenntnisse nicht nur helfen, vorab das Zika-virus-Forschung, sondern eröffnet auch die Möglichkeit, dass wir ähnlich blockieren die Eingabe von mehreren Viren, die in anderer integrine mit Antikörpern oder small molecule-Inhibitoren,“ Rana sagte.
Rana und team sind jetzt auch engineering-Maus-Modell fehlt, avß5 integrin im Gehirn—ein Werkzeug, das Ihnen ermöglichen würde, um endgültig zu beweisen das Molekül ist notwendig für Zika Eintritt von Viren und Replikation.
Die Nutzung Zika zur Behandlung von Hirntumoren
Rich ist ein neuro-Onkologe, spezialisiert auf die Diagnose und Behandlung von Patienten mit Glioblastom, einer besonders aggressiven und tödlichen Hirntumor. Wenn er zum ersten mal sah, wie sich das Zika-virus schrumpft das Gehirn Gewebe, es erinnerte ihn an das, was er hofft zu erreichen, wenn er die Behandlung eines Patienten mit Glioblastom. Im Jahr 2017, er und seine Mitarbeiter veröffentlichten eine Studie, in der Sie festgestellt, dass Zika-virus selektiv und tötet Glioblastom-Stammzellen, die in der Regel resistent gegen standard-Behandlungen und sind ein großer Grund, warum Glioblastom Rezidiv nach Operation und Ergebnis in kürzerer Patienten-überlebensraten.
Reich neueste Studie hilft Konto für den virus‘ Vorliebe für Glioblastom-Stammzellen gegenüber gesunden Zellen des Gehirns. Das avß5 integrin besteht aus zwei separaten Untereinheiten av und β5. Das team fand heraus, dass Glioblastom-Stammzellen produzieren eine Menge von der av-Untereinheit (im Zusammenhang mit Stammzellen) und β5-Untereinheit (im Zusammenhang mit Krebs-Zellen). Zusammen bilden diese Einheiten bilden das avß5 integrin, die das team entdeckt, spielt eine wichtige Rolle in glioblastoma stem cell survival. Diejenigen, die hohe Konzentrationen von avß5 integrin auch helfen, erklären, warum in der Studie, die Glioblastom-Stammzellen getötet wurden Zika-virus bei viel höheren Preisen als normale Stammzellen oder anderen Gehirn-Zelltypen.
„Es stellt sich heraus, dass genau die Sache, die hilft, Krebszellen aggressiv werden, Krebs-Stammzellen ist die gleiche Sache Zika-virus infiziert unserer Zellen,“ Rich, sagte.
Um zu sehen, wie diese spielt sich in einem realistischeren Modell der menschlichen Krankheit, Reiche das team eine Partnerschaft mit einem Experten in human brain disease modeling—Alysson Muotri, Ph. D., professor an der UC San Diego School of Medicine, Direktor der UC-San Diego Stammzell-Programm und ein Mitglied der Sanford Consortium for Regenerative Medicine, und team. Pinar Mesci, Ph. D., ein Postdoktorand in Muotri s lab erzeugt ein neues Gehirn-tumor-Modell, wo die menschliche Glioblastom-Tumoren transplantiert wurden ins menschliche Gehirn organoids, Labor „mini-Gehirnen“, die verwendet werden können, die für drug discovery. Die Forscher entdeckten, dass das Zika-virus selektiv eliminiert Glioblastom-Stammzellen aus dem Hirn-organoids. Die Hemmung avß5 integrin Umgekehrt, dass anti-Krebs-Aktivität, weiter unterstreicht das Molekül die entscheidende Rolle bei der Zika virus‘ Fähigkeit, Zellen zerstören.
Jetzt Reich ‚ s-team in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen durchzuführen gezielte medikamentöse Studien. Neben der Suche nach Drogen zu blockieren Zika-virus, wie Rana ‚ s Gruppe ist zu tun, Reich zu werden, daran interessiert, genetische Modifikationen des virus, die helfen könnten, besser Ziel seiner Zerstörung im Gehirn, die Krebszellen, während gesunde Zellen allein.
„Während wir würden wahrscheinlich müssen Sie die normalen Zika-virus, um es sicherer zu Behandlung von Hirntumoren, können wir auch in der Lage sein, um die Vorteile der Mechanismen, die das virus nutzt, um Zellen zerstören, um zu verbessern, wie wir Behandlung von glioblastoma,“ Rich, sagte. „Wir sollten darauf achten, Viren. Sie haben sich über viele Jahre sehr gut an targeting und die Eingabe von bestimmten Zellen im Körper.“