Die meisten Krebsarten entstehen durch eine Vielzahl von Faktoren, die variieren von einer person zur anderen. Um diese Komplexität zu entwirren, die Gene, die einen Beitrag zur Entwicklung eines entsprechenden Krebs identifiziert werden müssen. Solche Gene werden Onkogene genannt. Ein gutes Beispiel für ein Onkogen ist CDK8: Cyclin-abhängige kinase 8. Falschreguliert CDK8 ist ein wichtiger Faktor in der Entwicklung von Darm -, Brust-und Hautkrebs. Also, in den letzten Jahren erhebliche Anstrengungen unternommen, Medikamente zu entwickeln, die gezielt CDK8 und wirken sich nicht auf andere Moleküle, die eng mit CDK8, sondern sind essentiell für das überleben der menschlichen Zellen. Ein Forschungsteam an der Universität Bayreuth Biochemiker Dr. Claus-D. Kuhn hat nun entdeckt, wie CDK8 ist aktiviert bei gesunden Menschen. Die Forschungsergebnisse werden veröffentlicht in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences U. S. A. Abgesehen von Roman grundlegende biochemische Erkenntnisse, die vorgestellten Ergebnisse deuten auf eine neue Methode, durch die CDK8-spezifische Inhibitoren entwickelt werden könnte in Zukunft.
MED12 bindet und aktiviert CDK8
Das research-team war vor allem daran interessiert, wie das Onkogen CDK8 ist aktiviert in gesunden Zellen. „Ein wichtiger Aspekt ist, dass CDK8 nicht auftreten, in unseren Zellen als individuelles Molekül, sondern immer in einem Komplex mit drei Partnern. Als Teil dieses Komplexes, CDK8 hat völlig andere Eigenschaften, deshalb ist es wichtig, zu untersuchen, CDK8 als Teil dieses Komplexes,“ erklärt der Erstautor der Studie, die Bayreuth graduate student Felix Klatt. Die Verwendung von strukturellen Biochemie—gepaart mit der Systembiologie—das Forschungsteam entschlüsselt, wie CDK8 wird aktiviert, indem zwei der drei Partner, Cyclin C und MED12. Sie zeigten, dass nur ein winziger Teil von MED12 ist verantwortlich für die Aktivierung CDK8. Aufgrund seiner Struktur, die Bayreuther Wissenschaftler nennen diesen Teil ‚MED12 Aktivierung helix.‘
Der MED12-Aktivierung helix ist Häufig in Tumoren mutiert
„Nachdem wir vor der MED12-Aktivierung helix, wir waren sehr überrascht, eine große Anzahl von Mutationen im Zusammenhang mit Gebärmutter-Myomen, Brustkrebs und chronische lymphatische Leukämie in diesem Gebiet“, berichtet Dr. Claus-D. Kuhn, Leiter der Bayreuther Forschungsteam „Genregulation durch Nicht-kodierende RNA“, die Teil des Elite Netzwerk Bayerns. „Um ehrlich zu sein, das Ausmaß der übereinstimmung zwischen unseren grundlegenden biochemischen Forschung und der Sequenz-Analyse von menschlichen Tumoren war unerwartet.“ Durch nachfolgende biochemische Experimente, sein team konnte zeigen, dass die Mutationen führen nicht zu einer Destabilisierung des CDK8-enthaltenden Komplex, als bisher vermutet. Vielmehr gibt es eine räumliche Neuordnung der MED12-Aktivierung helix innerhalb des Komplexes, was zu einer abnorm verminderten Aktivität des CDK8—ein Zustand, den die meisten wahrscheinlich trägt zur tumor-Entwicklung.
Die Hoffnung auf neue CDK8-spezifische Medikamente