Bei der rheumatoiden arthritis, immune Zellen, die sogenannten Helfer-T-Zellen Verhalten sich anders als Ihre Pendants in gesunden Zellen und in anderen Autoimmun-Erkrankungen. Stanford-Wissenschaftler haben gelernt, warum.
Stanford University School of Medicine Ermittler gelang es, bei der Bekämpfung von Entzündungen und Gewebe-Schäden, die durch die rheumatoide arthritis in Mäusen engrafted mit menschliches Gelenk-Futter Gewebe und menschliche Immunsystem.
Die Forscher dies erreicht durch Abschaltung eines fehlerhaften molekularen Mechanismus, der Sie identifiziert, die bei Menschen mit der Krankheit.
Darüber hinaus fanden Sie, dass eine neuartige Droge, die kommerziell noch nicht verfügbar, half schützen sowohl menschliche Zellen in einer Schale und die humanisierte Mäuse von rheumatoider arthritis. Klinische Studien der Droge oder eine eng Verwandte Verbindung könnte beginnen, in der nahen Zukunft.
Die Ergebnisse wurden online veröffentlicht Feb. 4 in der Natur-Immunologie. Cornelia Weyand, MD, Ph. D., professor und Leiter der Immunologie und Rheumatologie, ist der leitende Autor. Der führende Autor ist Postdoc-Stipendiat Zhenke Wen, MD, Ph. D.
Rheumatoide arthritis ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen betreffen etwa 1 Prozent der Bevölkerung. Es beinhaltet die Zerstörung der synovia, weiches Gewebe, die die Gelenke schmiert, um zu verhindern, dass die Knochen von Schaben zusammen. In der Erwägung, dass Arthrose ist die auf altersbedingten Verschleiß, rheumatoider arthritis-Ergebnisse aus einer chronischen Angriff auf die synovia, die von Zellen des körpereigenen Immunsystems. Der entzündliche Charakter der rheumatoiden arthritis verursacht auch systemische Probleme. Zum Beispiel, es verdoppelt das Risiko von Herzerkrankungen.
Bestehende rheumatoide arthritis Medikamente die Symptome lindern aber nicht beseitigen, die Krankheit durch Beseitigung des Verhalten der Immunzellen auslöst, Weyand, sagte. Warum diese Zellen gehen auf den Angriff zu beginnen mit, wurde geheimnisvoll.
Aber Weyand hat das team um Hinweise. „Wir haben gelernt, dass die rheumatoide arthritis, an der Wurzel, ein problem der fehlerhaften Zelle, Stoffwechsel und, insbesondere, eine Art von Immunzellen ist unangemessen Umlenkung von Ressourcen von der Erzeugung der Energie für die Produktion einer Armee von entzündlichen Nachkommen“, sagte Sie. Diese zelluläre Armee verlässt den Lymphknoten, macht seinen Weg zu der synovialen Gewebe, nimmt seinen Wohnsitz dorthin und leitet den entzündlichen Schäden, die das Markenzeichen der rheumatoiden arthritis.
„Wir wissen, wie wir diese Zellen des Immunsystems Kraftstoff Ihr schlechtes Verhalten,“ sagte Weyand. „Und jetzt haben wir gezeigt, wir können umkehren dieses Verhalten und machen diese Zellen Verhalten sich wie Sie sollten.“
Fehlgeleitete T-Helferzellen
Die fehlgeleiteten Zellen sind T-Helferzellen. Nach Infiltration des synovialen Gewebes, Sie senden Signale aus, die call-in anderen super-aggressiven Immunzellen und verursachen normalen synovialen Zellen zu entzünden und destruktiv.
In früheren arbeiten, Weyand Gruppe aufgefallen charakteristische Unterschiede zwischen der Helfer-T-Zellen von Patienten mit rheumatoider arthritis und diejenigen von gesunden Menschen. Der ehemalige, zum Beispiel, haben eine geringe Reserven von einem Molekül namens ATP, die als Zelle interne Energie-Währung, die von allen angenommen werden, von einer Zelle der Vielzahl an Stoffwechsel-Unternehmen. Doch statt die Leitung Ihrer primären Energiequelle, die Glukose, in Richtung ATP-Produktion, die diese Zellen umleiten Ihre Glukose versorgt in Richtung der Gestaltung von verschiedenen Materialien, Proteine, Nukleinsäuren, Membranen und dergleichen—verwendet, um zu bauen, neue T-Zellen, die dazu beitragen, weitere Schäden.
Das sollte nicht passieren. Wie alle Zellen, T-Zellen enthalten AMPK, ein regulatorisches Molekül, das die Sinne-Verhältnisse von ATP und seine beiden wichtigsten Abbauprodukte. Wenn es feststellt, dass ATP auch in Unterzahl durch diese Abbauprodukte, AMPK Klemmen nach unten auf die T-Zelle die Zelle-Aufbau-Programm, sondern sendet Glukose aus der Zelle die ATP-erzeugende Vorrichtung.
„Wenn dein Haus kalt ist, Sie müssen werfen Sie Ihre Protokolle in Ihrem Kamin nicht benutzen, um zu bauen ein neues Haus in Ihrem Garten,“ sagte Weyand.
Die neue Studie liefert eine Antwort auf die Frage, warum AMPK nicht nachkommt, seine Energie-monitoring-Funktion, die fehlerhafte Helfer-T-Zellen von Patienten mit rheumatoider arthritis.
Die Umleitung Glukose-Verkehr von der Biosynthese zur internen Energieerzeugung, AMPK muss zunächst aktiviert werden. Dies geschieht, wenn eine kleine Chemische Gruppe bekommt geheftet auf AMPK, Inbetriebnahme, wie die Zündung eines Autos. Das wiederum kann nur auftreten, auf der äußeren Oberfläche der Vesikel Lysosomen genannt.
Lysosomen haben einen Ruf als Zellen “ Müll-Entsorgungen, weil Sie sich Zelltrümmer in der Tat recycelt. Aber Sie sind mehr als das. Ihre Membran-Oberflächen sind übersät mit allen Arten von Rezeptoren, Kanälen, Enzyme und andere Proteine. Nur wenn AMPK setzt sich auf der lysosomalen Oberfläche und Sitze selbst in einem großen protein supercomplex dort wird es aktiviert und bereit zum Herunterfahren einer ATP-defizienten T-Helfer-Zelle biosynthetische Materialien-Gebäude-Apparat und umleiten von Glukose wieder auf die ATP-Produktion.
Weyand – team die Blutproben von 155 Patienten mit rheumatoider arthritis, eine entsprechende Anzahl von gesunden Probanden und eine kleinere Anzahl von Patienten mit anderen Autoimmun-Erkrankungen. Sie extrahiert Helfer-T-Zellen aus diesen Proben und analysieren Sie Sie, finden einige markante Unterschiede.
Rheumatoide arthritis-Patienten T-Zellen hatte gerade so viel AMPK als Zellen von gesunden Probanden oder Patienten mit anderen Autoimmun-Erkrankungen hat. Aber Ihre AMPK-Moleküle waren nicht immer aktiviert. Noch waren Sie, wie wahrscheinlich wiederum bis auf lysosomale Oberflächen. AMPK-Moleküle in diesen Zellen waren auch viel weniger wahrscheinlich, um die Funktion der Moleküle einer Substanz namens Myristinsäure angebracht, um Ihren Rücken endet.
Rheumatoide-arthritis-Helfer-T-Zellen hatten auch viel geringere Mengen des Enzyms NMT1, deren Aufgabe es ist, für das Heften von Myristin-Säure „Schwänzen“, um Proteine, die‘ back-ends. Diese Schwänze, Weyand und Ihre Kollegen fanden heraus, fungieren als Anker-pinning AMPK zu den lysosomalen Oberfläche. Labor-Techniken, die erhöhte NMT1 Ebenen in rheumatoid-arthritis Helfer-T-Zellen verursacht, die Zellen‘ Absonderungen von entzündlichen Chemikalien zu fallen. Wenn injiziert in Mäuse mit menschlichen synovialen Gewebe, unveränderte Helfer-T-Zellen von Patienten mit rheumatoider arthritis verursacht schwere Schäden an den menschlichen synovialen Gewebe. Aber diejenigen, die mit Labor-Steigerung des Niveaus der NMT1 produziert weit weniger Entzündungen oder Gewebeschäden.
Eine explorative Verbindung, A769662, die verursacht, daß AMPK aktiviert zu werden, auch wenn es nur schweben um in der Zelle Zytoplasma, anstatt verankert, um ein Lysosom Umgekehrt rheumatoide-arthritis Helfer-T-Zellen entzündliche Ausgang und Ihre Neigung zu infiltrieren und Schaden der menschlichen synovialen Gewebe, in der Mäuse, die Studie gefunden.