Eine Forschungsgruppe aus Kumamoto University, Japan, hat sich geklärt, nach welchem Mechanismus das humane T-Zell Leukämie virus Typ 1 (HTLV-1) verursacht eine Entzündung und onkogenese. Die Wirkung des viralen Gens HTLV-1-bZIP-Faktor (HBZ) änderungen der Reaktivität von Zellen des Immunsystems (T-Zellen) infiziert mit HTLV-1-Zytokine, die eine Entzündung entsteht. Diese Forschung wird erwartet, einen Beitrag zum Verständnis der Mechanismen der HTLV-1-induzierte bösartige Tumoren (ATL) und HTLV-1-bedingten entzündlichen Erkrankungen und führen zu die Entwicklung von neuen Therapie-und Präventionsstrategien.
HTLV-1 ist ein virus, das verursacht eine Krebserkrankung der Lymphozyten als Erwachsenen-T-Zell-Leukämie (ATL) und eine chronische neurologische Krankheit namens HTLV-1-assoziierten Myelopathie (HAM). Das virus bewirkt, dass diese Krankheiten durch die Erhöhung der Anzahl der infizierten Lymphozyten in den Körper. Die meisten HTLV-1-infizierten Personen asymptomatisch bleiben, aber in etwa 2-5% der infizierten, infizierten Zellen bösartig und entwickeln ATL.
Die Forscher gentechnisch veränderte HBZ-transgene Mäuse (HBZ-Tg) zu analysieren, die Funktion des HBZ; in diesem murinen Modell drückt HBZ in CD4-T-Lymphozyten. In Ihrem Modell, CD4 CD25 Foxp3 T-Zellen erhöht (dieser Zellen zu erhöhen auch in HTLV-1-infizierten Personen), und die Mäuse entwickelten Entzündungen und Maligne Lymphome. Die Forscher daher vermutet, dass der HBZ spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenität von HTLV-1.
In einer früheren Studie fanden die Forscher, dass die HBZ-Tg Mäuse hatten beide Entzündungen und T-Zell-Lymphom. Die Mäuse mit schwerer dermatitis tendenziell entwickeln Lymphom. Da es sich um eine entzündliche Zytokin IL-6 ist bekannt, zur Förderung der Karzinogenese durch Entzündungen in mehreren Arten von Krebs, die Forscher gedacht, dass IL-6 könnte auch die Förderung der onkogenese im HBZ-Tg und ATL.
Zur Bewertung der Rolle von IL-6 in der Pathogenese des HBZ, die Forscher erstellt HBZ-Tg Mäuse, die nicht in der Lage waren zu produzieren IL-6 (HBZ-Tg/IL-6-knockout-Mäuse). Unerwartet, die Häufigkeit von Entzündungen und Lymphom im HBZ-Tg/IL-6-knockout-Mäusen deutlich erhöht im Vergleich mit HBZ-Tg Mäusen, zeigt, dass IL-6 hat suppressive Effekte auf die Pathogenität des HBZ. IL-6 ist ein Zytokin mit verschiedenen Funktionen und ist bekannt, hemmen die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen (Treg), die eine unterdrückende Funktion auf die Immunreaktion. Forscher zuvor berichtet, dass Treg-ähnliche Zellen erhöhte sich mit HBZ-Tg und waren beteiligt an der Entwicklung von Entzündungen in der HBZ-Tg Mäusen. Dies zeigt, dass, im HBZ-Tg-Mäusen, IL-6-Mangel fördert zudem Treg-Differenzierung und beschleunigt die Entwicklung von Krankheiten.
Auf der anderen Seite, HBZ-Tg Mäuse wurden gefunden zu produzieren, die das immunsuppressive Zytokin IL-10. Außerdem, IL-10 gefördert wird die proliferation von T-Zellen aus dem HBZ-Tg Mäusen. Da normale Maus-T-Zellen waren nicht betroffen, durch die IL-10 stimulation, HBZ gedacht ist, moduliert IL-10-stimulation und fördert die Zellproliferation. Darüber hinaus HBZ gefunden wurde, um die Interaktion mit den zellulären Transkriptionsfaktoren STAT1 und STAT3—die Arbeit hinter der IL-10-signal—und stören deren transkriptionelle Aktivitäten. Dieser schlug ein bisher unbekannter Mechanismus der HBZ-vermittelte Pathogenese von störenden, die Reaktivität der CD4-positiven T-Zellen auf IL-6 und IL-10.
„Unsere Analyse bringt uns näher an der Suche nach den Mechanismen, die HTLV-1 verwendet, um zu fördern Wachstum von infizierten Zellen und sustain-persistierende Infektion. Wir erwarten, dass unsere Arbeit tragen zur Aufklärung der molekularen Mechanismen der HTLV-1-assoziierten Erkrankungen“, sagt Associate Professor Jun-ichirou Yasunaga, die führen die Studie. „IL-6 und IL-6-Rezeptoren therapeutische Angriffspunkte für Autoimmun-Erkrankungen wie rheumatoide arthritis und Inhibitoren für Sie sind derzeit in der klinischen Verwendung. Unsere Ergebnisse warnen uns vor der Möglichkeit, dass die blockade des IL-6/IL-6R-Signalisierung erhöht das Risiko des Fortschreitens der Krankheit in einigen HTLV-1-infizierten Personen. Vorsichtige Bewertungen des Risikos und die Wirksamkeit einer solchen Behandlung notwendig sind.“