Aktuelle Beobachtungen deuten darauf hin, dass die coronavirus-SARS-CoV-2 verursacht schwere Symptome vor allem bei älteren Patienten mit chronischen Erkrankungen. Allerdings, wenn zwei Paare von vorher gesunden Jungen Brüder aus zwei Familien erforderlichen mechanischen Beatmung auf der Intensivstation in rascher Folge, dass ärzte und Forscher an der Radboud University Medical Center waren geneigt, zu Bedenken, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Beeinträchtigung der Immunabwehr. Ihre Forschung identifiziert das gen für TLR7 als ein wesentlicher Spieler in der Immunantwort gegen SARS-CoV-2. Ein Ergebnis mit potentiell weitreichende Konsequenzen für das Verständnis und möglicherweise Behandlung von COVID-19.
Während die Welle der COVID-19-Patienten, die überflutet Niederländische Krankenhäuser in der ersten Hälfte des Jahres 2020, zwei junge Brüder wurde schwer krank mit SARS-CoV-2-virus und musste mechanisch belüftet in der Intensivstation. Einer von Ihnen starb an den Folgen der Infektion, der andere erholt. Der schwere Verlauf der Krankheit bei sonst gesunden Jungen Brüder war ein relativ selten, vor allem, weil das virus betrifft überwiegend ältere Menschen. Diese Beobachtung löste die Neugier eines aufmerksamen Arzt aus dem MUMC Abteilung für klinische Genetik. Sie kontaktierte Ihre Kollegen in Nijmegen, der dann untersucht, warum diese beiden Jungen Brüder waren stark betroffen.
Genetische Faktoren
„In so einem Fall, Sie sofort Fragen, ob genetische Faktoren eine Rolle spielen könnten“, sagt der Genetiker Alexander Hoischen. „Krank vom eine Infektion ist immer ein Wechselspiel zwischen—in diesem Fall—dem virus und dem menschlichen Immunsystem. Es kann ein bloßer Zufall, dass zwei Brüder aus der gleichen Familie so schwer krank. Es ist aber auch möglich, dass eine angeborene Fehler des Immunsystems eine wichtige Rolle gespielt. Wir untersuchten diese Möglichkeit, zusammen mit unserem interdisziplinären team bei Radboudumc.“
Ein X-Chromosom
Alle Gene (die zusammen als das exome) beide Brüder wurden sequenziert, nach dem die Ermittler durchforstet und die Daten der Suche nach einer möglichen gemeinsamen Ursache. Cas van der Made, Ph. D. student und Assistenzarzt in der Abteilung für Innere Medizin: „Wir haben vor allem sah Gene, spielen eine Rolle im Immunsystem. Wir wissen, dass einige dieser Gene liegen auf dem X-Chromosom, und zwei Bruder-Paare betroffen, X-chromosomale Gene waren höchst verdächtig. Frauen tragen zwei X-Chromosomen, während Männer besitzen ein Y-Chromosom abgesehen von den X. Daher, Männer haben nur eine Kopie des X-chromosomalen Gene. Im Fall, dass Männer haben einen defekt in einem solchen gen, es gibt keine zweite gen übernehmen können, die Rolle, als bei Frauen.“
Gene identification
Dass die Suche schnell offenbart Mutationen in die kodierende gen für den Toll-like-rezeptor 7, TLR7 kurz. Es gibt mehrere TLR-Gene, die gehören zu einer Familie von Rezeptoren, die eine wichtige Rolle in der Erkennung von Krankheitserregern (z.B. Bakterien und Viren) und die Aktivierung des Immunsystems. Hoischen: „Ein paar Buchstaben fehlen in den genetischen code des TLR7-Gens. Als ein Ergebnis, wird der code nicht richtig Lesen und kaum TLR7-protein produziert wird. TLR7-Funktion bislang nie im Zusammenhang mit einem angeborenen Fehler der Immunität. Aber unerwartet haben wir nun ein Indiz dafür, dass TLR7 ist unerlässlich für den Schutz von dieser Corona-Virus. So scheint es, dass das virus replizieren kann, ungestört, weil das Immunsystem nicht die Meldung bekommen, dass das virus eingedrungen ist. Da TLR7, der muss erkennen den Eindringling und anschließend aktivieren, die defense ist kaum vorhanden. Das könnte der Grund für die schwere der Krankheit bei diesen Brüdern.“
Zusätzliche Bestätigung
Dann, ganz unerwartet, die ärzte und Forscher bei Radboudumc stoße noch ein paar Brüder, die gefallen sind, schwer krank mit COVID-19. Wieder, Sie sind beide unter 35 Jahre alt. Beide waren auch in die Intensivstation für mechanische Belüftung. „Dann ist die Frage nach der Rolle der Genetik wurde sogar noch deutlicher.“, sagt Hoischen. „Wir untersuchten auch den genetischen code der beiden Brüder, wieder über die“ rapid-klinische exome “ – Methode. Dieses mal sahen wir keine Löschung, kein Verlust von Buchstaben, aber ein einziger Schreibfehler eines DNA-Buchstaben des TRL7 gen. Die Wirkung auf die gene ist die gleiche, jedoch, weil diese Brüder auch nicht machen ausreichenden funktionellen TLR7-protein. Plötzlich hatten wir vier junge Menschen mit einem defekt im gleichen gen, von denen alle hatten, schwer erkrankt, aus der SARS-CoV-2-virus.“
Wesentliche Rolle in der Verteidigung
Van der Made und Kollegen haben untersucht, die Auswirkungen von Fehlfunktionen des TLR7-Rezeptors. „Einmal aktiviert, TLR7 löst die Produktion von sogenannten Interferonen, Signal-Proteine, die essentiell in der Abwehr von virus-Infektionen“, sagt van der Made. „Diese Immunantwort ist vielleicht umso wichtiger, im Kampf gegen die SARS-CoV-2-virus, denn wir wissen aus der Literatur, dass der virus tricks zu reduzieren, die Produktion von Interferonen, die von Zellen des Immunsystems. Wenn wir imitieren eine Infektion mit dem coronavirus, sehen wir, dass Immunzellen des Patienten, ohne richtig funktionierenden TLR7 kaum reagieren, und dass minimale Mengen von Interferonen produziert werden. Diese tests machen klar, dass der virus zu haben scheint, freien Lauf zu lassen, in die Menschen ohne Sie richtig funktionieren TLR7, weil es [das virus] ist nicht vom Immunsystem erkannt.“
Folgen
„Aufgrund der schweren Krankheit von vier Brüdern, die in zwei Familien, so ernst, dass es die Kosten einer der Jungen Männer sein Leben, die wir entdeckt haben in diesem Zustand“, sagt Hoischen. „Es scheint eine sehr spezifische Anomalie, eine Immunschwäche, die vor allem im Zusammenhang mit diesem Corona-Virus. Keiner der vier Männer habe zuvor litt immun-Erkrankungen. Es ist das erste mal, dass wir eine Verbindung herstellen können ein klinisches Phänomen, das so stark mit TLR7.“