Eine neue Technologie, die verbindet high-throughput imaging und machine-learning-konnte die Geschwindigkeit der Entdeckung von Medikamenten zur Bekämpfung von Tuberkulose, die für Generationen getötet hat weltweit mehr Menschen als jede andere Krankheit, verursacht durch eine single-agent—4.000 Menschen jeden Tag.
Aktuelle Behandlung erfordert mehrere Medikamente für mindestens sechs Monate und manchmal Jahre, und Antibiotikaresistenz ist wächst, steigt die Dringlichkeit für die Suche nach neuen Behandlungen.
Allerdings, Drogen-Entdeckung in der Regel erfordert die Produktion von Hunderten von Derivate der ursprünglichen Verbindung, um zu finden, die effektivste version. Die neue Technologie—genannt MorphEUS (Morphologische Evaluierung und das Verständnis von Drogen-Stress)—bietet eine schnelle, effiziente, kostengünstige Art und Weise zu bestimmen, wie bestimmte verbindungen agieren zu zerstören Mycobcterium tuberculosis (M. tb), das Bakterium, die bewirkt, Tuberkulose.
„Wir brauchen dringend kürzere, effektivere TB-Therapien, und MorphEUS ermöglicht es uns, um Bildschirm durch Drogen-Kandidaten, zu sehen, wie Sie tatsächlich auf die Zelle, und erfahren, welche Drogen haben Sie einzigartige Möglichkeiten, um zu töten, die M. tb“, sagte Bree Aldridge, außerordentlicher professor der Molekularbiologie und der Mikrobiologie an der Tufts University School of Medicine und leitende Autor auf dem zugehörigen Papier über die neue Plattform online veröffentlicht in der Proceedings of the National Academies of Sciences (PNAS) am 17.
Aldridge und Ihre Kollegen angewendet MorphEUS zu 34 derzeit verfügbaren Antibiotika für die Modi der Maßnahme bereits etabliert waren und drei nicht-kommerziellen verbindungen. MorphEUS kategorisiert die Medikamente ordnungsgemäß 94 Prozent der Zeit. In den verbleibenden Instanzen, MorphEUS identifiziert bisher unbekannte Ziel-Wege.
Die Suche nach neuen TB-Behandlungen wurde vereitelt durch Schwierigkeiten bei der Ermittlung der biologischen Aktivität von verbindungen, die früh in der drug discovery-Prozess, und die Notwendigkeit zu klären, den Mechanismus der Wirkung von bestehenden Therapien. Antibiotika töten pathogene über spezifische molekulare Aktionen, zum Beispiel durch die Zerstörung der Mikrobe-Zelle Wand-oder Hemmung der protein-Synthese. Die Drogen lassen Sie Hinweise auf Ihre besonderen modus operandi: charakteristische physikalische Entschlüsselung der bakteriellen Zellen, die beeinflussen können Länge, Breite, Form-Strukturen wie das Chromosom, die Färbung Fähigkeit, und andere Eigenschaften. Morphologische profiling kategorisieren von Arzneimitteln, die durch diese änderungen ist gut eingerichtet mit Krankheitserregern wie E. coli, aber Aldridge das team war der erste, der es testen mit M. tb.
„Wir haben festgestellt, dass der konventionelle morphologische profiling-Ansätze nicht die Arbeit mit M. tb, weil das Bakterium innewohnende Reaktion auf die Behandlung war extrem variabel und die Veränderungen in der Morphologie waren viel weniger offensichtlich als in Bakterien wie E. coli“, sagte Trever C. Smith II, co-erste Autor auf dem Papier und ein Postdoc-Forscher in der Aldridge-Labor.
MorphEUS auffanggurte dieser Variante durch die Einbindung von Messungen von Heterogenität, die sich in morphologischen profile und die Kombination dieser erweiterte feature-set mit machine learning und andere komplexe Analyse-tools. Netzwerk-Bahnen und Matrizen visualisieren der Daten-Analyse. Zum Beispiel, viel von der Heterogenität in der Färbung Muster in M. Tuberkulose ist aufgrund seiner dicken, komplexen Zellwand. Es ist eine verstärkte Färbung und weniger Abweichungen in der Färbung-Muster bei M. tb-Behandlung mit cell-Wand-targeting-Antibiotika im Vergleich mit anderen Klassen von Antibiotika. „Mit MorphEUS, haben wir die Verteilung der Färbung über eine große Anzahl von Bazillen, zu lernen, wie jede Droge wirkt auf M. tb,“ sagte Aldridge. „Ebenso haben wir uns angeschaut, Färbung und Intensität und die Ausbreitung der Helligkeit, die sich über Tausende von Zellen zu identifizieren, die mehr subtile Muster.“
MorphEUS kann auch bestimmen, ob Medikamente off-target oder sekundäre Effekte, die sind sonst schwer zu identifizieren. Solche komplexen Mechanismen der Wirkung von Medikamenten können ein Schlüssel sein in der Gestaltung multidrug-Therapien.
„Wir erwarten, dass der Erfolg von MorphEUS im profiling Wirkung von Medikamenten im Organismus wie M. tb mit erheblichen inhärenten Heterogenität und subtile zytologische Reaktionsfähigkeit machen ihn nützlich in anderen Erreger und Zelle Arten,“ sagte Aldridge, der auch ein core-Mitglied der Fakultät der Tufts Center für das Integrierte Management von Antibiotikaresistenzen, Mitglied der Immunologie und molekulare Mikrobiologie Programm Fakultäten an der Tufts Graduate School of Biomedical Sciences, und adjunct associate professor an der Tufts University School of Engineering.