Durch die Entwicklung eines lab-Engineering-Modell der menschlichen Blut-Hirn-Schranke (BBB), Neurowissenschaftler am MIT die Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis haben entdeckt, wie man die häufigsten Alzheimer-Risiko-gen verursacht amyloid-protein-plaques stören das Gehirn die vaskulatur und zeigten, dass Sie verhindern könnten, dass der Schaden mit Medikamenten, die bereits für den menschlichen Gebrauch zugelassen.
Etwa 25 Prozent der Menschen haben die APOE4-Variante des APOE-Gens, die bringt Ihnen bei wesentlich größeren Risiko für die Alzheimer-Krankheit. Fast jeder mit Alzheimer, und auch einige ältere Leute ohne, leiden unter zerebralen amyloid-Angiopathie (CAA), ein Zustand, in dem das amyloid-protein-Ablagerungen an den Wänden der Blutgefäße beeinträchtigt die Fähigkeit der BBB für den sicheren transport von Nährstoffen, klar, Abfall und verhindern, dass die invasion von Krankheitserregern und unerwünschten Substanzen.
In der neuen Studie, veröffentlicht am 8. Juni in Nature Medicine, die Forscher lokalisiert die spezifischen vaskulären Zelltyp (perizyten) und molecular pathway (calcineurin/NFAT), durch die das APOE4-Variante fördert CAA Pathologie.
Die Forschung zeigt, dass in Menschen mit der APOE4-Variante, perizyten in Ihre Schiffe produzieren zu viel APOE-proteins, erklärt senior-Autor Li-Huei Tsai, Picower Professor of Neuroscience und Direktor des Picower-Instituts. APOE Ursachen der amyloid-Proteine, die häufiger sind bei der Alzheimer-Krankheit, zu Klumpen zusammen. Währenddessen die erkrankten perizyten‘ erhöhte Aktivierung des calcineurin/NFAT-molecular pathway erscheint die Förderung der erhöhten APOE-expression.
Es gibt bereits Medikamente, die unterdrücken den Weg. Derzeit werden Sie verwendet zur Unterdrückung des Immunsystems nach einer Transplantation. Wenn die Forscher verabreichten einigen dieser Medikamente, einschließlich Cyclosporin A und FK506, den Labor-gewachsen BBBs mit dem APOE4-Variante, sammelten Sie viel weniger amyloid als die unbehandelten hast.
„Wir erkennen, dass es eine bestimmte genetische Pfad, anders ausgedrückt, in einer Bevölkerung, die anfällig für die Alzheimer-Krankheit,“ sagte Studie führen Autor Joel Blanchard, ein postdoc-Zeit in Tsai ‚ s lab. „Durch die Identifizierung dieser wir erkennen könnten, Medikamente, ändern Sie diesen Weg zurück zu einem nicht-krankhaften Zustandes und korrigieren das Ergebnis, dass die im Zusammenhang mit Alzheimer.“
Bau Barrieren
Zu untersuchen, den Zusammenhang zwischen Alzheimer-Krankheit, die APOE4-Variante und CAA, Blanchard, Tsai und co-Autoren überredet menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen werden die drei Arten von Zellen, aus denen sich die BBB: Gehirn-Endothelzellen, Astrozyten und perizyten. Perizyten wurden modelliert von muralen Zellen, dass Sie intensiv getestet, um sicherzustellen, dass Sie ausgestellt pericyte-like Eigenschaften und Genexpression.
Angebaut für zwei Wochen in einem dreidimensionalen hydrogel-Gerüst, das BBB-Modell Zellen zusammengesetzt Schiffe, die ausgestellt natürlichen BBB Eigenschaften, darunter geringe Durchlässigkeit für Moleküle und die expression der gleichen Schlüssel-Gene, Proteine und molekulare Pumpen, die als Natürliche BBBs. Beim eintauchen in Kultur-Medien, hoch-amyloid-Proteine, imitiert die Bedingungen in Alzheimer-Gehirnen, die Labor-gewachsen BBB-Modelle ausgestellt, die gleiche Art von amyloid-Akkumulation gesehen, in der menschlichen Krankheit.
Mit einem Modell von BBB gegründet, Sie dann gesucht um zu testen, den Unterschied APOE4 macht. Sie zeigten durch verschiedene Maßnahmen, die APOE4-Durchführung BBB-Modelle angesammelt mehr amyloid aus der Kultur-Medien als diejenigen, die mit APOE3, die mehr typische und gesunde Variante.
Zu identifizieren, wie APOE4, macht das Unterschied, Sie entwickelt acht verschiedenen Versionen, die alle möglichen Kombinationen der drei Zelltypen, die entweder APOE3 oder APOE4. Wenn ausgesetzt, diesen Monat-alte Modelle von amyloid-rich-media-Versionen nur mit APOE4-pericyte-like Wandbild-Zellen zeigten eine übermäßige Anhäufung von amyloid-Proteinen. Ersetzen APOE4-muralen Zellen mit APOE3-tragen diejenigen reduziert amyloid-Ablagerung. Diese Ergebnisse legen die Schuld für die CAA-wie Pathologie, direkt auf perizyten.
Zur weiteren überprüfung der klinischen Relevanz dieser Ergebnisse, das team sah auch bei APOE-expression in den Proben des menschlichen Gehirns Gefäßen im präfrontalen cortex und der hippocampus sind zwei Regionen entscheidend beeinflusst bei der Alzheimer-Krankheit. Im Einklang mit den team ‚ s lab BBB Modell, Menschen mit APOE4 zeigten höhere expression des Gens in das Gefäßsystem, und insbesondere in der perizyten, als die Menschen mit APOE3.
„Das ist eine markante Stelle in diesem Papier,“ sagte Tsai, Gründungsmitglied des MIT Alternden Gehirns Initiative. „Es ist wirklich cool, weil es betont, dass die Zell-spezifische Funktion von APOE.“
Ein Weg in Richtung Behandlung?
Der nächste Schritt war, zu bestimmen, wie APOE4-so wird überexprimiert, indem Sie perizyten. Das team daher identifiziert Hunderte von Transkriptionsfaktoren—Proteine, die bestimmen, wie Gene ausgedrückt werden, dass unterschiedlich geregelt zwischen APOE3-und APOE4-pericyte-like muralen Zellen. Dann werden Sie gereinigt, die Liste, um zu sehen, welche Faktoren konkret Einfluss der APOE-expression. Eine Reihe von Faktoren, wurden hochreguliert in APOE4-Zellen Stand: diejenigen, die Teil der calcineurin/NFAT-Signalwegs. Sie beobachteten ähnliche hochregulation der Weg in perizyten aus humanen hippocampus-Proben.
Als Teil Ihrer Untersuchung, ob erhöhte Signalisierung Aktivität dieses signalweges führte zu einer Zunahme der amyloid-Ablagerung und CAA, Sie getestet Cyclosporin A und FK506, weil Sie tamp-Signalweg-Aktivität nach unten. Sie fanden, dass die Drogen reduzierter APOE-expression in Ihrer pericyte-like muralen Zellen und daher APOE4-vermittelte amyloid-Ablagerungen in der BBB-Modelle. Sie haben auch getestet, die Drogen in APOE4-tragenden Mäusen und sah, dass die Medikamente reduzierten APOE-expression und der amyloid-Ablagerungen.
Blanchard und Tsai bemerkt, dass die Medikamente können erhebliche Nebenwirkungen haben, so dass Ihre Ergebnisse möglicherweise nicht empfehlen, genau die Medikamente zu Adresse CAA bei Patienten.