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Wiederholungen von einzelnen Bausteinen innerhalb der Proteine sind die Ursache vieler Erbkrankheiten, aber wie solche Wiederholungen tatsächlich die Krankheit verursachen, ist noch weitgehend unbekannt. Forscher in Berlin untersucht, wie wiederholen Sie die Dehnungen führen zu der Krankheit synpolydactyly, und haben festgestellt, dass die attraktiven Kräfte zwischen der mutierten Proteine, die Sie dazu veranlassen, Ihr Verhalten zu ändern in feinen Tröpfchen in der Zelle. Dieser Wirkmechanismus könnte erklären, viele andere erbliche Krankheiten.
Fünf Finger an jeder hand, fünf Zehen an jedem Fuß—die gesamte Symmetrie unseres Körpers gesteuert wird, die durch die HOX-Gene während der Entwicklung. Diese Gruppe von Genen ist von grundlegender Bedeutung für die Struktur des sich entwickelnden embryo entlang der körperachsen.
Ein defekt in der HOXD13-gen kann, zum Beispiel, führen zu überschuss und verschmolzen Finger, eine Entwicklungsstörung bekannt als synpolydactyly (Griechisch: „syn „zusammen,“ polys „viele“, und dáktylos „finger“). Die molekularen Prozesse, die zu dieser Krankheit führen, waren bisher unbekannt.
Ein team unter der Leitung von Denes Hnisz und Daniel Ibrahim am Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin hat herausgefunden, dass die mutation führt zur Produktion von Proteinen mit veränderten chemischen Eigenschaften. HOXD13-Proteine bilden kleine Tröpfchen, sogenannte Kondensate zusammen mit anderen Molekülen, aber die Zusammensetzung der Tröpfchen wird verändert und, als Folge, die Proteine regulatorische Funktionen beeinträchtigt sind. Diese genetisch bedingt ändern Kondensat Zusammensetzung könnte ein neuer Mechanismus zugrunde, Erbkrankheiten, die Wissenschaftler-team berichten in der Fachzeitschrift Cell.
Protein Tröpfchen besiegen Zufall
Aber warum machen die Proteine sammeln sich in den Tröpfchen? „In einem Salat-dressing, Essig bildet kleine Tröpfchen in der öl -, und in ähnlicher Weise bestimmte Moleküle in der Zelle verbinden sich zu proteinhaltigen Tröpfchen, sogenannte Kondensate“, sagt Denes Hnisz, einer der senior Autoren der Studie. Aufgrund Ihrer chemischen Eigenschaften, die Moleküle ziehen sich gegenseitig an, und getrennt von Ihrer Umgebung.
Das Phänomen tritt auf, aus praktischen Gründen, sagt Hnisz. „Zum Lesen eines einzelnen Gens, die Zelle muss 300 bis 500 Proteine. Wenn diese riesigen Maschinen hatten jeweils in der richtigen Zeit und Ort, durch Zufall, es würde etwa 10 Milliarden Jahren—in anderen Worten, für immer.“ Das ist der Grund, warum die Zelle bündelt die wichtigsten Moleküle, die es braucht für bestimmte Aufgaben in kleine, Tropfen-wie Paketen.
Attraktive Kräfte bestimmen, Tropfen Zusammensetzung
Moleküle wie die HOX-Proteine bestehen aus verschiedenen Segmenten, von denen einige haben eine relativ starre dreidimensionale Struktur, während andere als „intrinsically disordered regions“ sind weich und Diskette. „Diese molekularen Schwänze hängen von den Proteinen, wie gekochte Nudeln,“ Hnisz sagt. „Wir glauben, dass Sie wichtig für die Bildung von zellulären Kondensate.“
HOXD13 hat einen Schwanz mit einer großen Anzahl von Alanin-Aminosäuren in einer Reihe. „Bei Patienten mit synpolydactyly, dass die Alanin-Endstück ist erweitert, der aus einer gesunden Abfolge von 15 Rückständen von mindestens weiteren 7 Rückstände“, sagt der entwicklungsbiologe Daniel Ibrahim, der darauf spezialisiert ist, genetisch bedingte Skelett-Fehlbildungen. HOXD13-Mutationen in synpolydactyly wurden zunächst berichteten Genetiker Stefan Mundlos in den Jahren 1996 und wer arbeitet derzeit am MPIMG, aber die molekularen Mechanismen, die der Krankheit blieb ein Rätsel.
Veränderte Moleküle haben unterschiedliche Verhalten
Zu untersuchen, wie sich der Schwanz Erweiterungen von HOXD13 Einfluss auf die Funktion des proteins, Shaon Basu, einen der die Studie führen zwei Autoren, gemischt HOXD13-Moleküle von unterschiedlichen Längen mit anderen Proteinen benötigt für seine Funktion. Das modifizierte protein verdrängt die Bindung von Partnern aus der Tröpfchen—je länger der Schwanz, desto stärker ist der Effekt. Die Forscher zeigten dieses Verhalten in Zellen mittels hochauflösender Mikroskopie, arbeiten mit Kollegen an der freien Universität Berlin.
Aber nicht den veränderten Zusammensetzung der zellulären Kondensate Auswirkungen auf die Funktion von HOXD13? „Wir untersuchten Embryonen von Mäusen mit einer erweiterten HOXD13-gen entwickeln synpolydactyly genau wie menschliche Patienten“, sagt Ibrahim. In diesen Embryonen, die Kondensat-Tröpfchen in den Zellen der Entwicklung des Körpers Knospen hatten eine andere Zusammensetzung als Mäuse ohne genetische Modifikation. Die Extremitäten-Knospen besaß weniger der interdigitalen Zellen, die in der Regel besetzen den Raum zwischen den Fingern und verschwinden später. „Es könnte möglich sein, verändern Sie die Zusammensetzung von mutant-Kondensate mit den chemischen verbindungen—wie eine Droge“, sagt Basu. „Ich denke, dass es eine Reale und faszinierende chance, die wir beseitigen könnte Pathogenese durch die Festsetzung der Krankheit Mechanismus eines Tages.“
Mechanismen relevant, die für andere Krankheiten
HOXD13 ist nicht das einzige protein, das ein Molekül Schwanz, dass Einflüsse auf das Verhalten in Kondensaten und seine Funktion. Bioinformatiker Sebastian D. Mackowiak, wer ist die Studie führen Autor zusammen mit Shaon Basu, analysiert, weitere 1.500 menschliche gene regulatorischer Proteine mit molekularen Schwänze und war in der Lage, zu identifizieren sieben Arten von Schwänzen mit unterschiedlichen chemischen Eigenschaften. Rund 300 gen-regulatorischen Proteinen, wie HOXD13, haben eine hohe Alanin-Gehalt in Ihren Schwänzen. Die Forscher veränderten die Anzahl von Alanin Rückstände einiger dieser Proteine und fand, dass die änderungen führten zu Veränderungen von Kondensat Zusammensetzung und die Behinderung der protein-Funktionen in der Zelle.