Forscher am Wistar-Institut und der University of South Florida haben eine neue, neuartige Verbindung, die speziell auf die endoplasmatischen Retikulum (ER) stress-Reaktion, die Häufig hyperactivated in Krebs und fördert das überleben von Krebszellen während der stressigen Bedingungen. Die neue Verbindung besitzt einzigartige Chemische Eigenschaften, die es ermöglichen, präzise Aktivierung und können eingesetzt werden, um dessen Aktivität in vivo durch die emission der Fluoreszenz. Die Forschung wurde online veröffentlicht in der Journal of Medicinal Chemistry.
ER ist eine zelluläre Struktur, die überwacht Proteinfaltung und Montage, und es aktiviert das stress-response-Mechanismen in Reaktion auf die Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen oder anderen belastenden Bedingungen, einschließlich der niedrigen Sauerstoff.
„Bestimmte Krebsarten Vertrauen auf die schützende Rolle des ER-stress-Reaktion zu erhalten, Ihr Wachstum in stressigen Umweltbedingungen“, sagte Chih-Chi Andrew Hu, Ph. D., associate professor in der Wistar – Immunologie, Mikroumgebung & Metastasen-Programm, und co-lead-Autor der Studie mit Juan R. Del Valle, Ph. D., von der University of South Florida. „Wir und andere Gruppen zeigten, dass genetisch und pharmakologisch-targeting“ ER ist ein sehr effektiver Weg, um anzugreifen verschiedenen Tumoren.“
Das Hu-Labor wurde aktiv voran ein Forschungsprogramm für die Entwicklung von verbindungen zu blockieren vitalen Funktionen der ER-stress-Antwort, insbesondere Inhibitoren des IRE1 proteins, das die Sinne die ER-stress und reagiert durch die Aktivierung einer Kaskade von zellulären Ereignissen liefern. Zusätzlich zur Induktion tumor-Zell-Apoptose, die diese verbindungen aktivieren antitumor-T-Zell-Funktion und hemmen tumor-assoziierten immunsuppressive Zellen in vivo in Maus-Modellen, was in der tumor-Schrumpfung.
„Diese Klasse von Inhibitoren gezeigt hat therapeutische Versprechen in mehreren Krebsarten, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie und Burkitt-Lymphom,“ sagte Hu. „Daher sind wir sehr daran interessiert, Sie weiterentwickelt, in die Klinik.“
In dieser Studie, durch eine Reihe von chemischen Modifikationen, Hu und Mitarbeiter erstellt ein Molekül namens PC-D-F07, ist pharmakologisch inaktiv und benötigt UV-Bestrahlung werden „eingeschaltet“ und die Umwandlung in das aktive D-F07, die einen sehr potenten inhibitor der IRE-1-Funktion.
Die neuartige prodrug-Strategie erhöht die Wirksamkeit von IRE-1-Hemmer und ermöglicht eine feine Kontrolle über Ihre Aktivität auf eine genaue Zeit und Ort durch UV-Bestrahlung. Wichtiger ist, einmal aktiv, D-F07 Fluoreszenz abgibt, die verfolgt werden können, in die Zellen und potentiell auch in vivo, die Bereitstellung einer Echtzeit-Therapie-Anzeige. Diese neue Strategie für stimulus-vermittelte Freisetzung von pharmakologischen Aktivität bietet eine vielversprechende Plattform, um das Ziel ER-stress-Reaktion für Anti-Krebs-Therapie und für die Entwicklung von anderen potenten Inhibitoren.