Manchmal ist das mehr ein Mensch versucht zu beheben, ein scheinbar kleines problem, das schlimmer Dinge geworden. Zellen sind nicht anders, es stellt sich heraus, wenn Sie versuchen zu kompensieren, was beginnt wie eine kleinere Mangel oder Dysfunktion können sein dire. Im Fall der Alzheimer-Krankheit, Lewis Katz School of Medicine an der Temple University (LKSOM) – Forscher jetzt zeigen, dass die mitochondrialen Kalzium-transport-Umbau-was zu sein scheint ein Versuch von Zellen zu kompensieren, für die Kennzeichnung von Energie-Produktion und Stoffwechsel-Dysfunktion-während zunächst von Vorteil, schließlich wird maladaptive, Betankung Rückgänge in der mitochondrialen Funktion, Gedächtnis und lernen.
Die neue Forschung, veröffentlicht online in der Zeitschrift Nature Communications, ist der erste link maladaptive Veränderungen in der Kalzium-transport durch die Mitochondrien-die Energie-Erzeugung Kraftwerke der Zellen-um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit.
„Amyloid-beta-Ablagerungen und tau-Pathologie, die als die Hauptursachen für die Alzheimer-Krankheit, und als Ergebnis haben Sie der Schwerpunkt der therapeutischen Entwicklung“, erklärt John W. Elrod, PhD, Associate Professor am Zentrum für Translationale Medizin an LKSOM und leitender Prüfarzt der Studie. „Große klinische Studien, targeting diese Wege haben universell scheiterte jedoch.“
Veränderte Kalzium-regulation und metabolische Dysfunktion wurden verdächtigt, einen Beitrag zu neuronaler Dysfunktion und Alzheimer-Entwicklung. „Aber bis jetzt hat sich noch niemand untersucht die Auswirkungen der veränderten Kalzium-transport in die und aus den Mitochondrien auf das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit“, Dr. Elrod hingewiesen. „Unsere aktuelle Studie liefert ein missing link zwischen diesen beiden Hypothesen der Alzheimer-Pathogenese.“
Kalzium-transport in die Mitochondrien spielt eine wichtige Rolle in vielen zellulären Funktionen und erfordert die Beteiligung mehrerer Proteine effektiv durchgeführt werden. Zu den wichtigsten Regulatoren dieses Prozesses ist ein protein, bekannt als NCLX, die bisher entdeckt wurde von Dr. Elrod ‚ s Labor zu vermitteln calcium-efflux aus Zellen des Herzens. NCLX Ausdruck ist auch wichtig in der mitochondrialen calcium-efflux in Neuronen.
In Ihrer neuen Studie, Dr. Elrod und Kollegen untersuchten die Rolle des mitochondrialen Kalzium-Aufnahme durch Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit. So zu tun, das team verwendet ein Mausmodell der familiären Alzheimer-Krankheit, in denen die Tiere hegte drei-gen-Mutation, die Anlass zu Alters-progressive Pathologie vergleichbar mit der Alzheimer-progression bei menschlichen Patienten.
Wie Mäuse, die die drei Mutationen im Alter, die Forscher beobachteten eine stetige Reduktion in NCLX Ausdruck. Diese Reduktion war begleitet durch eine Abnahme in der expression von Proteinen, die Grenze mitochondriale calcium-Aufnahme, wodurch schädliche Kalzium-überladung. NCLX Verlust wurde weiter verbunden zu einem Anstieg in der Produktion von zellschädigenden Oxidationsmittel.
Zum besseren Verständnis der physiologischen Relevanz der NCLX Verlust, Dr. Elrod team weiter vollständig eliminiert NCLX expression im Vorderhirn von Alzheimer-Mäusen. In tests für Gedächtnis und kognitive Funktion, die Tiere zeigten signifikante Beeinträchtigungen. Analysen von Gehirn-Gewebe von diesen Mäusen zeigten, dass NCLX Reduktion und dem daraus folgenden Verlust der calcium-efflux aus den Mitochondrien beschleunigt die Entwicklung von beta-amyloid-und der tau-Pathologie. Wenn NCLX Ausdruck wurde restauriert, das Niveau der schädlichen eiweißablagerungen abgelehnt, neuronale mitochondriale calcium-Homöostase wiederhergestellt wurde, und die Mäuse wurden gerettet aus der kognitiven Fähigkeiten.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass maladaptive remodeling pathways zu kompensieren Anomalien in der Kalzium-regulation, die vielleicht dazu gedacht sind, halten die Energieproduktion in den Zellen, führen zu einer neuronalen Dysfunktion und Alzheimer-Pathologie“ Dr. Elrod sagte. „Zudem weisen unsere Daten darauf hin, dass beta-amyloid-und der tau-Pathologie eigentlich liegen „downstream“ der mitochondrialen Dysfunktion in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit, die eröffnet eine neue therapeutische Winkel.“
Dr. Elrod und Kollegen die Planung der nächsten Durchführung eine genauere Untersuchung der metabolischen Dysfunktion, die sich vor der Alzheimer-Krankheit Pathologie entsteht.