Ein Forschungs-team unter der Leitung von Forschern am Massachusetts General Hospital (MGH) und des Massachusetts Institute of Technology (MIT) hat gefunden, dass die Kombination eine spezialisierte version eines antihypertension Medikament mit immun-checkpoint-Blocker können zu einer Erhöhung der Wirksamkeit der Krebs-Immuntherapie. Wie beschrieben in Ihrem Bericht, veröffentlicht in PNAS, die Kombination der Behandlung deutlich verbesserte tumor-response und überleben in verschiedenen Maus-Modellen Brustkrebs, eine von mehreren Arten von soliden Tumoren, die widerstanden haben, die Effekte der Immuntherapie.
„Obwohl die Immuntherapie hat revolutioniert die Behandlung von einigen Arten von Krebs, mehr als 80 Prozent der Krebs-Patienten haben eine Krankheit, die nicht reagieren, um diese Therapien allein“, sagt co-lead Autor Vikash P. Chauhan, Ph. D., früher des Steele-Labors für Tumor-Biologie in der MGH-Abteilung der Radioonkologie und jetzt ein postdoctoral fellow an das Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT. „Viele Fragen bleiben darüber, warum diese Patienten‘ Tumoren reagieren nicht, aber unsere Befunde weisen auf eine mögliche Antwort—, dass der tumor-mikroumgebung block kann der Eintrag von T-Lymphozyten und behindern Ihre Funktion, wodurch Immuntherapien zu scheitern. Wir zeigen, dass diese Art der Immunsuppression kann Umgekehrt werden, durch eine Umprogrammierung der mikroumgebung mit Medikamenten namens angiotensin-rezeptor-Blocker.“
Zellen, die sogenannten Krebs-assoziierte Fibroblasten (CAFs) bekannt sind, zu hemmen antitumor-Immunantworten und anderen Krebs-Therapien gibt es verschiedene Möglichkeiten. Sie trägt zum Aufbau der extrazellulären matrix aus Kollagenfasern und Hyaluronsäure, die körperlich blockiert den Eintritt von T-Zellen, komprimiert die Blutgefäße und erhöht Umwelteinflüsse wie niedrige pH-Wert und Hypoxie—beide fördern die Aktivität der regulatorischen T-Zellen unterdrücken die Immunantwort und erhöhen die expression von immun-checkpoint-Proteinen. Immunsuppressive CAFs auch sezernieren Faktoren, die die Erhöhung der regulatorischen T-Zell-Aktivität und verhindert den Eintrag von antitumor-CD8-T-Zellen.
Andere Formen des CAFs stärken das Immunsystem Reaktion, die Erhöhung der Möglichkeit von reprograming Zellen von immunsuppressiven zu immunstimulierenden Staaten. Während der angiotensin-rezeptor-Blocker (ARBs) kann neu programmiert CAFs von einem aktiven zu einem inaktiven Zustand, die Ihre Fähigkeit, zu ändern die Zellen immunmodulatorische Funktionen, ist unbekannt. Hinzu kommen die systemischen Wirkungen von ARBs, chief darunter die Senkung des Blutdrucks, könnte die Grenze Ihre sichere Verwendung in Krebs-Therapie.
Als ersten Schritt in Ihrer Untersuchung, die Forscher entwickelte eine Methode, um ARBs nur auf die tumor-mikroumgebung. Beginnend durch die Schaffung einer Bibliothek von mehr als 1.000 Polymere glaubte, sensibel zu sein für die Umwelt pH-Wert, die Sie identifiziert diejenigen, die brach in der Sauer, mit niedrigem pH-Wert Umgebung von Tumoren, sondern blieb stabil auf höhere pH-Werte im gesunden Gewebe. Sie werden dann mit einem ARB auf die pH-selektive diese Polymere, die Schaffung eines tumor-mikroumgebung aktiviert ARB (TMA-ARB).
Experimente unter Verwendung von drei verschiedenen Maus-Modellen Brustkrebs ergab, dass:
- TMA-ARBs reichern sich in Tumoren an Stufen, sieben mal größer als die gleichen Dosen der freien ARBs-und release-ARBs in den tumor, mit wenig Wirkung auf den Blutdruck.
- TMA-ARBs Normalisierung der tumor-mikroumgebung—Verringerung der Kollagen-expression, massivem stress und Blutgefäß-Kompression—mehr als freie ARBs.
- TMA-ARBs induzieren Veränderungen in der Genexpression angibt Umkehrung der Immunsuppression und aktivieren immunosupportive Signalwege in der tumor-mikroumgebung.
- Die Kombination TMA-ARBs mit immun-checkpoint-Blocker führt zu einer höheren stimulation der antitumor-Immunantwort, als jede Therapie allein.
- TMA-ARBs verbessert die Wirksamkeit von immun-checkpoint-Blocker, was zu deutlich verbessertes Ansprechverhalten in den Modellen von primären Brustkrebs und verlängert das überleben bei metastasierendem Modelle.
„Obwohl die neuen TMA-ARB wir entwickelt haben, ist noch nicht klinisch verfügbar ist, gibt es viele ARBs im klinischen Einsatz zur Behandlung von Bluthochdruck. So ist es möglich, dass einige können eingesetzt werden in Kombination mit immun-checkpoint-Blocker für die Krebstherapie“, sagt co-senior-Autor Rakesh K Jain, Ph. D., Direktor des Steele-Labors an der MGH und der A. W. Koch, Professor für Radioonkologie an der Harvard Medical School. „Anknüpfend an unsere früheren arbeiten zu finden, dass die ARB losartan verbessern könnten, die Lieferung von Chemotherapie auf Maus-Modelle von Brust-und Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kolleginnen und Kollegen an die MGH haben, wurde die Durchführung einer klinischen Studie das Medikament mit Chemo-und Strahlentherapie für Bauchspeicheldrüsenkrebs, die Ergebnisse werden voraussichtlich in Kürze veröffentlicht. Wir planen jetzt, um zu testen ARBs in Kombination mit immun-checkpoint-Blocker und sind gespannt, ob diese vorklinischen Befunde übersetzen in die Patientenversorgung.“