Eine neue Studie, geführt von den Forschern an der Universität von Chicago, bietet eine Antwort auf warum Krebszellen verbrauchen und benutzen Nährstoffe, anders als Ihre gesunden Kollegen und wie dieser Unterschied trägt zu Ihrem überleben und Wachstum.
Alle Zellen benötigen zur Energiegewinnung weiter Leben, aber Krebszellen haben einen erhöhten Bedarf an Energie, um zu wachsen und sich schnell vermehren. Verständnis, wie verschiedene Arten von Zellen Kraftstoff selbst, oder verstoffwechseln, ist ein attraktives Gebiet der Studie, da neue Medikamente entwickelt werden könnten, zu unterbrechen und zu verwerten Prozess. Der Stoffwechsel spielt auch eine Rolle in der Reaktionsfähigkeit von Zellen des Immunsystems, der Schutz vor schädlichen Erregern, wie Viren, Bakterien und körpereigenen Zellen, die sich verändert haben, wie Krebs-Zellen. Bis vor kurzem, die Feinheiten Umgebung, wie den zellulären Stoffwechsel beeinflusst die Zell-Funktion entzog sich Biologen seit Jahrzehnten.
Die neue Studie, veröffentlicht in der Oktober-23-Ausgabe der Natur, zeigt, dass Laktat, ein Endprodukt des Stoffwechsels, Veränderungen der Funktion der Immunzellen, bekannt als Makrophagen, wodurch eine neuverdrahtung erforderlich ist es, sich anders zu Verhalten.
Fast 90 Jahren, deutscher Physiologe und Arzt Otto Warburg erste stellte die Frage, warum einige Zellen verbrauchen Nährstoffe anders. Er wusste, dass normale Zellen Sauerstoff verwenden, um die Umwandlung von Nahrung in Energie durch einen Prozess namens oxidativen Phosphorylierung. Aber wenn er beobachtete, wie Krebs-Zellen, sah er, dass Sie bevorzugt, um Kraftstoff Ihr Wachstum durch die Glykolyse, ein Prozess, der zeitaufwendig und für den Abbau von Glukose für Energie. Das Phänomen geprägt wurde „der Warburg-Effekt.“ Seine Entdeckung legte den Grundstein für die Krebsforschung Stoffwechsel und erhielt Warburg den Nobelpreis im Jahre 1931.
Laktat, das Endprodukt der Warburg-Effekt, ist seit langem als ein Stoffwechsel-Abfallprodukt. Neuere Studien zeigten, dass Laktat die Regulierung der Funktionen vieler Zelltypen, wie Immunzellen und Stammzellen. So, das Laktat ist nicht einfach ein Abfallprodukt, aber möglicherweise ein wichtiger regulator der Zell-Funktionen in Warburg-assoziierten Erkrankungen. Trotz dieser Fortschritte sind die Mechanismen, durch die Laktat-Steuerelemente zelluläre Funktionen bleibt unbekannt, was eine grundlegende und seit langem bestehende Frage, in das Feld ein. Und, da der Warburg-Effekt tritt bei nahezu allen Krebsarten, entwirren Ihre Mechanismen präsentiert eine seltene Gelegenheit, um neue zielgerichtete Therapien haben könnte Breite Auswirkungen für viele Arten von Krebs.
„Was macht der Warburg-Effekt ist so interessant an der Studie ist, dass es eine wichtige und häufige Krebs Phänomen, aber niemand hat je verstanden, wenn dieser Prozess hat eine regulatorische Funktion auf verschiedenen Typen von Zellen in einem tumor, und wie“, sagte Zhao Yingming, Ph. D., professor an der Ben May Department for Cancer Research an der University of Chicago und Hauptautor der Studie. „Als Techniker und Biochemiker, ich genieße es, herauszufinden, wie wir können, beantworten Sie spannende Fragen wie diese und herauszufinden, die details.“
Zhao und Lev Becker, Ph. D., associate professor an der UChicago, die eine Labor-Technik namens Massenspektrometrie zu analysieren, die Mechanismen der Fahrt der Warburg-Effekt. Sie bemerkte, dass Lactat, eine Substanz, die während dieses Prozesses, spielt auch eine nicht-metabolische Rolle. Laktat ist die Quelle und Anreger einer neuen Art von Histon-Modifikation, die Sie als Histon-lactylation.
Histone sind eine Gruppe von Proteinen gefunden in eukaryotischen Zellkernen, welche die Organisation der DNA in strukturelle Einheiten und die Steuern, welche Gene ausgedrückt werden. Wiederum, insbesondere die Gene bestimmen Zelltyp und Funktion. Die Forscher nachgewiesen, dass Histon-lactylation verändert diese strukturellen Einheiten zu ändern, die Kombination der exprimierten Gene und Funktionen von Makrophagen, weißen Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle bei Infektionen und Krebs.
Laktat-Produktion durch Makrophagen ausgelöst durch bakterielle Infektion oder durch einen Mangel an ausreichender Versorgung mit Sauerstoff (Hypoxie) in Tumoren, die beide stimulieren die Glykolyse. Mit bakteriell-exponierten Makrophagen als Modell-system, die Forscher fanden heraus, dass Histon-lactylation verändert die Zellen, die von einem pro-entzündlichen und anti-bakteriellen Staat (bekannt als M1) zu einer anti-entzündlichen und reparativen Zustand (auch bekannt als M2).
In Antwort auf bakterielle Infektion, Makrophagen reagieren müssen schnell mit einer deutlichen pro-inflammatorischen platzen zu helfen, töten Bakterien und rekrutieren weitere Zellen des Immunsystems auf die Infektion Website. Während dieses Prozesses, Makrophagen-Schalter, um die aerobe Glykolyse, die ist gedacht zur Unterstützung der Generierung von pro-inflammatorischen immun-Substanzen, sogenannte Zytokine. Jedoch, zeigen die Forscher, dass im Laufe der Zeit, diese Stoffwechsel-switch erhöht die Laktat -, die anregt, Histon lactylation zu express-stabilisierenden Genen, die möglicherweise die Reparatur der Kollateralschäden dem host, die während der Infektion.
Obwohl diese reparative M2-Makrophagen-Phänotyp kann helfen, die Kontrolle Schäden bei Infektionen, die Ihre Präsenz in Tumoren ist bekannt, zur Förderung von Wachstum, Metastasierung und Immunsuppression bei Krebs. Interessanterweise haben die Forscher auch festgestellt, Histon lactylation in Makrophagen, isoliert aus Maus-Melanom-und Lungen-Tumoren, und die beobachteten positiven Korrelationen zwischen Histon-lactylation und krebsfördernder Gene durch reparative M2 Makrophagen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass hohe Laktat-und Histon-lactylation Ebenen in Makrophagen kann zur Bildung von Tumoren und deren progression.
„Dass eine einzige Metabolit kann haben einen so starken Effekt auf die Funktion von Immunzellen ist sowohl bemerkenswert und überraschend,“ Becker sagte. „Unsere Entdeckung von Histon lactylation und Ihre Auswirkungen auf die Makrophagen-Biologie dient als Blaupause zu verstehen, wie Laktat verändert, andere Zelltypen und zu enträtseln die Geheimnisse der Warburg-Effekt und seine Auswirkungen auf die menschliche Krankheit.“
So die Autoren der Untersuchung dieser Effekte auf Makrophagen ist nur der Anfang. Sie spekulieren, dass Krebs-Zellen und anderen immunologischen Zellen, wie T-Zellen, reguliert werden konnte durch diesen Mechanismus. Zusätzlich zu Krebs, ist der Warburg-Effekt beobachtet man auch in anderen Krankheiten, einschließlich sepsis, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, diabetes und Alterung. Mehr Forschung ist notwendig, über die Rolle und Regulierung dieser neuen Histon-Modifikation, aber die Entdeckung zieht eine spannende Verbindung zwischen den zellulären Stoffwechsel und Genregulation war bisher unbekannt und konnte viel versprechende Auswirkungen für die menschliche Gesundheit.