Wer unter einer Gluten-Unverträglichkeit leidet, kann ein Lied über quälende Beschwerden nach Verzehr Gluten-reicher Nahrungsmittel singen. Es dominieren Durchfall und Bauchschmerzen. Darüber hinaus drohen Gewichtsverlust bis hin zu einer komplexen Mangelernährung durch eine gestörte Nährstoffaufnahme. Den Betroffenen bleibt derzeit nur, entsprechende Nahrungsmittel zu meiden. Die Suche nach Therapeutika läuft jedoch auf Hochtouren. Ein großer Hoffnungsträger ist ZED1227. Prof. Dr. Andreas Stallmach und Dr. Kathleen Lange vom Universitätsklinikum Jena haben den Forschungsstand für die DAZ zusammengefasst.
Mit einer Prävalenz von circa 0,7 bis 1,0 % tritt die Zöliakie verhältnismäßig häufig auf. Epidemiologische Studien zeigen auch eine Zunahme der Inzidenz, die man derzeit auf sich ändernde Umweltfaktoren wie weizenreiche Ernährung, vermehrten Antibiotikagebrauch in der Kindheit, Dauer der Stillzeit zurückführt, die in ihrer Gesamtheit als „westlicher Lebensstil“ zusammengefasst werden Die bislang einzig erfolgreiche Strategie zur Therapie der Zöliakie ist das vollständige Meiden von Gluten im Rahmen einer strikt Gluten-freien Diät.
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Die noch tolerierte Gluten-Menge pro Tag, die nach Dosisfindungsstudien nicht oder nur sehr selten zu Schleimhautschäden führt, liegt bei weniger als 10 mg Gluten pro Tag bei Erwachsenen. Auf Nahrungsmittel umgesetzt entspricht das etwa zehn Brotbröseln oder einem Drittel eines Croutons oder einem Teil einer Nudel. Praktisch müssen damit alle Gluten-haltigen Getreide und daraus hergestellte Produkte gemieden werden. Somit ist die Teilnahme Betroffener am „normalen“ gesellschaftlichen Leben eine echte Herausforderung und manchmal auch unmöglich. Doch das immer bessere Verständnis pathogenetischer Zusammenhänge lässt hoffen, dass in Zukunft Therapeutika helfen, die Folgen von Diätfehlern oder einer versehentlichen Aufnahme von Gluten in Grenzen zu halten. Zu diesen therapeutischen Ansätzen zählen Glutenasen, die schon im Darmlumen Gluten verstärkt abbauen. Zonulin-Antagonisten sollen die Durchlässigkeit der Dünndarmschleimhaut erniedrigen.
Durchlässigkeit der Dünndarmschleimhaut erniedrigen.
Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Entwicklung ist der Transglutaminase-2-Inhibitor ZED1227. Die Transglutaminase 2 katalysiert die Deamidierung der Aminosäure Glutamin und den Transfer von Proteingebundenen Glutamin-Resten auf primäre Amine. Dadurch wird die Affinität zu den HLA-Molekülen gesteigert. Dies führt schließlich über eine Aktivierung von T-Helferzellen und T-Effektorzellen auch zu einer Immunantwort gegen das körpereigene Enzym Transglutaminase 2. Dieser T-Zell-Antwort wird eine maßgebliche Rolle in der Gewebedestruktion zugeschrieben.
In der Proof-of-Concept-Studie der Arbeitsgruppe um Detlef Schuppan gelang es, durch Inhibition der Transglutaminase 2 mittels des oral einzunehmenden Wirkstoffes ZED1227 die Zöliakie-spezifischen Beschwerden der Probanden unter einer sechswöchigen Gluten-Belastung mit 3 g Gluten täglich zu reduzieren und die Lebensqualität anzuheben. Bemerkenswert war, dass auch das Ausmaß der Zottenatrophie signifikant reduziert werden konnte. Damit ist ZED1227 das bisher einzige Zöliakie-Therapeutikum, welches neben einer Linderung der Krankheitssymptome auch eine Abnahme der Gewebezerstörung erreichte. In einer weiteren Phase-III-Studie, die sich noch in Planung befindet, sollen diese Effekte nun über einen längeren Zeitraum hinweg untersucht werden.
Literatur
Schuppan D et al. A randomized trial of a transglutaminase 2 inhibitor for celiac disease. N Engl J Med 2021;385:35-45
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032441
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