Columbia Uni-Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Forschern von Nimbus Therapeutics, entmystifiziert haben ein metabolisches Enzym, das könnte die nächste große molekulare Zielstruktur in der Behandlung von Krebs.
Das team hat erfolgreich bestimmt die 3D-Struktur der menschlichen ATP-Citrat-lyase (ACLY) — die spielt eine wichtige Rolle in der Krebs Zellproliferation und andere zelluläre Prozesse — für die erste Zeit.
Die Ergebnisse, veröffentlicht 3. April in der Natur, stellen einen ersten Schritt in ein besseres Verständnis des Enzyms, um eine effektive molekulare zielgerichtete Therapien für Patienten.
Während bei früheren Experimenten gelungen ist, mit der Fragmente des Enzyms, die aktuelle Arbeit zeigt die volle Struktur der menschlichen ACLY bei hoher Auflösung.
„ACLY ist ein metabolisches Enzym, das steuert viele Prozesse in der Zelle, einschließlich der Synthese von Fettsäuren in der Krebs-Zellen. Durch die Hemmung dieses Enzyms, können wir hoffentlich control Krebs Wachstum,“ sagte Liang Tong, William R. Kenan, Jr, professor und Lehrstuhl für Biologische Wissenschaften an der Columbia und senior-Autor der Studie. „Zusätzlich das Enzym hat andere Rollen, einschließlich der Cholesterin-Biosynthese, also Hemmstoffe gegen das Enzym könnte auch nützlich sein, die Richtung Steuern den Cholesterinspiegel.“
Gezielte Therapie ist eine aktive Bereich der Krebsforschung, gehört die Identifikation von spezifischen Molekülen in die Krebs-Zellen, die helfen, Sie wachsen, teilen und verbreiten. Durch die Ausrichtung auf diese änderungen oder Sperrung Ihrer Wirkungen mit therapeutischer Medikamente, diese Art der Behandlung stört die progression von Krebs-Zellen.
Früher in diesem Jahr, eine andere Gruppe von Forschern präsentiert Ergebnisse einer klinischen phase-3-Studie für bempedoic Säure, eine orale Therapie für die Behandlung von Patienten mit hohem Cholesterinspiegel. Die Droge, die erste generation ACLY-inhibitor, wurde gezeigt, low-density-lipoprotein (LDL) – Cholesterin um 30 Prozent, wenn allein genommen und weitere 20 Prozent in Kombination mit Statinen.
ACLY gefunden worden zu sein, über-ausgedrückt in mehrere Arten von Krebs und Experimente haben festgestellt, dass „ausschalten“ ACLY führt die Krebszellen zu wachsen zu stoppen und zu teilen. Wissen über die komplexen molekularen Architektur von ACLY zeigen wird, die besten Bereiche zu konzentrieren, für die Hemmung, ebnet den Weg für die gezielte Entwicklung von Medikamenten.
Tong und Jia Wei, außerordentlicher wissenschaftlicher Mitarbeiter in seinem Labor, durchgeführt ein bildgebendes Verfahren bekannt als Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) zu lösen, die komplexe Struktur des ACLY, mit der Einrichtung am New York Structural Biology Center. Cryo-EM ermöglicht high-resolution imaging von gefrorenen biologischen Proben mit dem Elektronenmikroskop. Eine Reihe von 2-dimensionalen Bilder sind dann rechnerisch rekonstruiert in genaue, detaillierte 3D-Modelle von komplexen biologischen Strukturen wie Proteinen, Viren und Zellen.
„Ein wichtiger Bestandteil des drug discovery-Prozess ist zu verstehen, wie die verbindungen funktionieren auf der molekularen Ebene“, sagte Tong, deren Labor ist spezialisiert in den Mechanismus und Funktion Biologischer Moleküle. „Das bedeutet, dass die Bestimmung der Struktur der Verbindung, gebunden an das Ziel, in diesem Fall ist ACLY.“
Die cryo-EM Ergebnisse zeigte einen unerwarteten Mechanismus für die effektive Hemmung des ACLY. Das team fand heraus, dass eine signifikante änderung der Enzym – Struktur benötigt wird für den inhibitor zu binden. Dieser Strukturwandel dann indirekt, blockiert ein Substrat aus der Bindung an ACLY, die Verhinderung der Enzym-Aktivität Auftritt, wie es sollte. Dieser neuartige Mechanismus der ACLY Hemmung könnte ein besserer Ansatz für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs-und Stoffwechselkrankheiten.
„Dieses Papier ist ein tolles Beispiel dafür, wie unsere Arbeit bei Nimbus vereint modernste Technologie, computational Ansätze und tief drug-discovery-Erfahrung zu generieren, neue wissenschaftliche Erkenntnisse“, sagte Jeb Keiper, chief executive officer bei Nimbus. „Wir sind gespannt auf die weitere Zusammenarbeit mit Experten, wie wir Sie befragen, neue Ziele und vertiefen unsere pipeline an Therapien.“