Entwicklungsneurologische Störungen, die sich aus seltenen genetischen Mutationen verursachen können atypische kognitive Funktion, geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerungen, doch es ist unklar, warum und wie dies geschieht. Wissenschaftler vermuteten eine mutation in einem Komplex von Proteinen könnte die Ursache sein für eine Gruppe von seltenen genetischen Erkrankungen und, nun, Salk Institute, identifizierten die Wissenschaftler den molekularen Mechanismus der Verknüpfung dieser mutation mit abnormen Nervensystem-Entwicklung. Das team die Ergebnisse, veröffentlicht in der Molekularen Zelle am Juli 30, 2019, bringen die Forscher einen Schritt näher an das Verständnis, entwicklungsneurologische Störungen, wie Nicolaides-Baraitser-Syndrom und andere.
„Zum ersten mal haben wir in der Lage, zu charakterisieren, die den Mechanismus einer bekannten Genmutation Verwicklung in neuroentwicklungsstörungen“, sagt Assistant Professor Diana Hargreaves, senior-Autor und Inhaber des Richard Heyman und Anne Daigle Ausgestattet Entwicklungs-Stuhl.
Die Ursache hat zu tun mit einem Komplex von Proteinen namens SWI/SNF-komplexen, welche sich in DNA-Verordnung, und, wenn Sie mutiert, ist im Zusammenhang mit Nicolaides-Baraitser-Syndrom, Coffin-Siris-Syndrom, Autismus und sogar einige Krebsarten. Diese komplexe zu Verpacken und gestalten Sie die DNA im Zellkern, aktivieren oder verhindern Sie den Zugriff auf die Gene. Und doch, die Wissenschaftler nicht wissen, wie Mutationen in einzelnen Untereinheiten der SWI/SNF-komplexe die Funktion beeinträchtigen.
„Wir suchten zu verstehen, wie eine einzige mutation in der SMARCA2 Untereinheit beeinflusst die Entwicklung des Gehirns“, sagt Fangjian Gao, das Papier der erste Autor und ein postdoctoral fellow an der Salk. „Wir erwarten zu sehen, einige Auswirkungen auf die entwicklungsneurologische Wege, aber wir waren nicht sicher, wie Sie, speziell.“
Der Wissenschaftler wandte sich an Zellkulturen in ein Gericht zu Modell Wachstumsmuster in der betroffenen Gehirn-Zellen gegenüber normalen Zellen des Gehirns. Sie nutzten die gene-editing-Technik CRISPR imitieren die SMARCA2 mutation beobachtet, in Nicolaides-Baraitser-Syndrom. Insbesondere fanden die Forscher, dass gesunde Zellen hatte eine minimale SMARCA2 Aktivität. Die Zellen mit der mutation, jedoch, hatte einen dramatischen Anstieg der SMARCA2 Aktivität und eine deutlich beeinträchtigte Fähigkeit zur Erzeugung von Vorstufen für Nervenzellen, sogenannte neuronale Vorläuferzellen. In diesem hoch aktivierten Zustand, SMARCA2 beeinträchtigt die Funktion des normalen SWI/SNF-Komplex. Dies führte zu einem domino-Effekt mit Veränderungen in der gen-expression, resultierend in abnormen Entwicklung des Gehirns.
„Durch ein besseres Verständnis dieser mutation in SMARCA2, die wir angezapft haben, was aussieht wie ein core-Entwicklungs-Prozess, könnte gestört werden, in Krankheit, Zustände wie Autismus oder auch Krebs“, sagt Hargreaves.
Andere Autorinnen und Autoren, die Nicholas J. Elliott, Josephine Ho und Maxim N. Shokhirev der Salk, zusammen mit Alexzander Sharp von der Universität von Kalifornien in San Diego.
Die Arbeit wurde finanziert durch das Helmsley Vertrauen, die Nationalen Institute der Gesundheit (9R35 GM128943-01 und R00 CA184043-03) und die V Foundation for Cancer Research (V2016-006).