Gesundheit

Neue Genom-atlas of the developing human brain

Für die im entstehen begriffene Gehirn eines menschlichen embryo zu entwickeln, in der Komplexes organ, steuert das menschliche Bewusstsein, eine fein abgestimmte Abfolge der genetischen Ereignisse, die stattfinden; Hunderte von Gene aktiviert und deaktiviert eine genaue symphony. Mutationen in diesen Genen stören die molekularen Instrumente, die Symphonie und, wenn Sie auftreten, in Genen, die wichtig sind für die Entwicklung des Gehirns, können die Folge neurologischer Erkrankungen wie Autismus und Epilepsie. Forscher haben lange gekämpft, um zu verstehen, wie Mutationen in regulatorischen Regionen des Genoms—die Dirigenten, die eher als die Instrumente—kann auch dieser Prozess schief gehen.

Nun, Forscher an der Gladstone Institute und der UC San Francisco (UCSF) Weill-Institut für Neurowissenschaften entsteht eine durchgängige region-spezifische atlas der regulatorischen Regionen des Genoms verbunden mit menschlichen embryonalen Entwicklung des Gehirns.

„Das gibt uns eine durchsuchbare, Daten-reiche atlas der Teil der sich entwickelnden menschlichen Gehirns,“ sagte Katie Pollard, Ph. D., Direktor des Gladstone-Instituts der Data Science und Biotechnologie. „Dies ist ein wertvolles Werkzeug für die Erforschung der zugrunde liegenden Biologie von neuroentwicklungsstörungen.“

Pollard und UCSF professor of psychiatry, John Rubenstein, sind die senior-Autoren der neuen Studie, online veröffentlicht in der Zeitschrift Cell.

Nur etwa zwei Prozent des menschlichen Genoms kodiert für die tatsächlichen Gene. Viel von dem rest der das Genom enthält die regulatorischen Elemente, die Dirigenten, die Steuern, Wann und wo diese Gene aktiviert werden. Gene, die wichtig für bestimmte Aspekte der Leberfunktion, zum Beispiel, müssen nicht eingeschaltet sein, in den Gehirnzellen, so dass verschiedene regulatorische Elemente benötigt werden, um die Kontrolle der gen-expression in diesen Geweben.

Wenn die Forscher analysieren die DNA von Menschen mit neuroentwicklungsstörungen, werden Sie oft entdecken Sie Dutzende, wenn nicht Hunderte von natürlichen Variationen in DNA-Sequenzen. Jedoch nur eine Minderheit der Varianten kann in Bezug auf die Erkrankung selbst, und pinning die wichtig sind, ist schwierig.

„Ein Großteil des Genoms ist immer noch diese riesigen und geheimnisvollen Ort, weil wir nicht wissen, welche Teile des Genoms spielen Rollen, in denen Gewebe,“ sagte Eirene Markenscoff-Papadimitriou, Ph. D., ein Postdoc-Forscher an der UCSF-Weill-Institut für Neurowissenschaften und co-erste Autor des Papiers.

In der neuen Studie untersuchten die Forscher Zellen aus einem Abschnitt, der die Entwicklung menschlichen Gehirn namens des telencephalon. Diese region enthält Strukturen, die verantwortlich für die sensorische Verarbeitung, freiwillige Bewegung, Sprache und Kommunikation.

Das team nutzte die Tatsache, dass im inneren der Zelle, das Genom ist eng gewickelt, in einer dichten Struktur, bekannt als das chromatin. Diese dreidimensionale Struktur zeigt die wichtigsten Teile des Erbguts in jeder Zelle, indem man die Strecken von regulatorischen DNA benötigt die Zelle, um zu funktionieren. Mit einer Technologie namens ATAC-seq, das team zerschnitten ausgesetzt DNA in embryonale Zellen des Gehirns. Durch die Analyse, wo die Einschnitte gemacht, Sie waren in der Lage zu mutmaßen, welche Teile des Genoms ausgesetzt sind, und enthält möglicherweise wichtige regulatorische Regionen.

Ihre anfängliche Experimente zeigten mehr als 103.000 Regionen der offenen chromatin in der Entwicklung von Gehirn Zellen. Um einzugrenzen, die Liste der Wissenschaftler wandte sich an eine Maschine-learning-Ansatz. Sie schrieben ein Computerprogramm, das verwendet Informationen, die bereits bekannt regulatorische DNA zu helfen herausgreifen Muster, die spezifisch für Zellen des Gehirns.

„Wir wollten whittle diese erste Liste nach unten zu einem kleineren Satz, das war die wahrscheinlich wichtig sein, um die Regulierung der Entwicklung des Gehirns,“ sagte Gladstone-Forscher Sean Whalen, Ph. D., co-erste Autor der neuen Papier.

Wenn eine regulatorische region, war ähnlich bekannt, nur aktiv sein, in den Gliedmaßen oder der Lunge, zum Beispiel die machine-learning-Programm geschlossen, dass es nicht ein Gehirn-spezifischen enhancer. In dem Ende, die Gruppe kam mit einem Satz von rund 19.000 regulatorischen Regionen des Genoms erwartet, dass eine Rolle spielen bei der Entwicklung des Gehirns.

Um zu zeigen das Dienstprogramm der neue Datensatz, der Forscher sah genauer auf zwei Abschnitte des Genoms, erschienen in der neue atlas, der hatte auch schon vorher eine Rolle bei Autismus und Epilepsie. Die DNA-Sequenzen, die Sie zeigten, und in der Tat wirken als Geschmacksverstärker in Gehirn-Zellen—Sie hatte die Fähigkeit, schalten Sie Gene.

„Wir können nun diesen Ansatz zu Fragen, wie alle möglichen anderen Mutationen betreffen das nicht-kodierende Genom,“ sagte Markenscoff-Papadimitriou. „Dieser atlas weist in die Richtung von bestimmten Gehirn-Regionen, die betroffen sind durch genetische Mutationen.“

Wenn ein Forscher-team findet Hunderte von genetischen Varianten im Zusammenhang mit eine entwicklungsneurologische Krankheit, zum Beispiel, können Sie jetzt den atlas zu überqueren-Sie prüfen, welche Variante (N) sind Teil der 19.000 Regionen identifiziert, die als entscheidend für die Entwicklung des Gehirns. Das kann Ihnen helfen, zu Hause in auf, welche Varianten sind es Wert, follow-up-Studien, eher als verbringen Monate testen von genetischen Varianten, die am Ende in keinem Zusammenhang mit der Krankheit.