Forscher an der Abteilung für Infektion und Immunität des Luxembourg Institute of Health (LIH) entwickelt haben LIH383, ein neuartiges Molekül, bindet und blockiert eine bisher unbekannte opioid-rezeptor im Gehirn, wodurch die Modulation des Niveaus der opioid-Peptide produziert, die in das zentrale Nervensystem (ZNS) und Potenzierung Ihrer natürlichen schmerzlindernde und antidepressive Eigenschaften. Opioid Peptide sind kleine Proteine, die als neuromodulatoren, indem Sie die Interaktion mit vier der „klassischen“ opioid-Rezeptoren auf der Oberfläche von ZNS-Zellen, spielen eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Schmerzlinderung, aber auch Emotionen wie Euphorie, Angst, stress und Depressionen.
Das Molekül wurde entwickelt von Dr. Andy Chevigné, Leiter der Immuno-Pharmakologie und Interactomics bei LIH, und sein team, basierend auf Ihren früheren Forschungen, identifiziert hatte die atypische chemokin-rezeptor-ACKR3 als neuer opioid-rezeptor, bindet auf Natürliche Opioide und ‚fallen‘ Ihnen, wodurch Sie dämpfen Ihre analgetische und antianxiety Aktivität. Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht am 19. Juni in der renommierten internationalen Zeitschrift „Nature Communications“, die wichtige Implikationen für die Entwicklung einer neuartigen Klasse von Medikamenten zur Schmerz-depression und Gehirn-Krebs-Behandlung.
Opioid-bezogene Störungen, wie starke Schmerzen sind derzeit überwiegend behandelt durch Medikamente, die sich auf die opioid-system. Opioid-verschreibungspflichtige Medikamente gegen Schmerzen, einschließlich Morphin, Oxycodon und fentanyl—Arbeit von targeting und die Aktivierung von opioid-Rezeptoren, verhindert die Natürliche Schmerz-Nachricht “ übertragen werden, oder Veränderung der Schmerz Wahrnehmung und folglich daraus in schmerzreduzierende Wirkungen. Trotz Ihrer Wirksamkeit, der nutzen dieser Schmerzmittel Häufig führt zu verschiedenen Nebenwirkungen wie Toleranz, Abhängigkeit und Erkrankungen der Atemwege. Daher gibt es eine dringende Notwendigkeit, neue Mittel zur Modulation der opioid-system durch die Verwendung Medikamente mit neuartigen Wirkmechanismen und reduziert Komplikationen, insbesondere angesichts der aktuellen Krise des öffentlichen Gesundheitswesens, bekannt als „die opioid-Krise“ im Zusammenhang mit der zunehmenden Missbrauch und Abhängigkeit von synthetischen Opioiden.
In diesem Zusammenhang werden die LIH Forscherteam um Dr. Chevigné entwickelte und patentierte ein neuartiges Molekül—LIH383—, die insgesamt die Wirkung der Erhöhung der Verfügbarkeit der opioid-Peptide, die die Bindung an den klassischen opioid-Rezeptoren im Gehirn.
Insbesondere LIH383 funktioniert, indem Sie auf und die Blockierung der atypischen chemokin-rezeptor-ACKR3, denen die LIH-Forscher hatte gezeigt, dass ein neuer opioid-rezeptor mit negativ-regulatorische Eigenschaften. Die Wissenschaftler haben gezeigt, dass ACKR3 besitzt eine hohe Affinität für eine Vielzahl von Opioide, nämlich die Zugehörigkeit zu den enkephalin, nociceptin und dynorphin Familien. Allerdings ist die Wechselwirkung zwischen ACKR3 und diese Opioide erzeugt nicht den typischen Schmerz-Linderung oder tranquillising ‚Nachrichten‘, die entstehen, wenn Opioide binden an den so genannten ‚klassischen‘ opioid-Rezeptoren.
„Interessanterweise fanden wir, dass ACKR3 nicht Auslöser der markanten Kette der molekularen Signalisierung von Ereignissen führt, dass die schmerzlindernde Effekte. Stattdessen ACKR3 Funktionen wie eine ‚Schnitzeljagd‘, die sequestrates die Opioide, die sonst binden an die klassischen Rezeptoren. In anderen Worten, ACKR3 ist eine atypische opioid-rezeptor, fallen die abgesondert opioid-Peptide und reduziert die Ebenen interagieren können mit traditionellen Rezeptoren, daher Abschwächung Ihrer Wirkung und fungiert als ein negativer regulator der opioid-system“, erklärt Max Meyrath, co-erste Autor der Studie.
„Unsere Ergebnisse im wesentlichen vorgetragen, eine neue und bislang unbekannten Mechanismus zur Feinabstimmung der opioid-system und modulieren die fülle von natürlichen Opioiden durch die Manipulation das fünfte Mitglied des opioid-rezeptor-Familie, ACKR3. Wir haben daher entwickelten ein Molekül, das im Stande sein würde, fest zu binden und zu blockieren ACKR3, mit dem Ziel der Potenzierung der natürlichen wohltuende Wirkung der Opioide auf Schmerz und negativen Emotionen. Dies ist, wie LIH383 konzipiert wurde“, sagt Dr. Martyna Szpakowska, co-Erstautor der Veröffentlichung. Das team anschließend erfolgt ein proof-of-concept für die Wirksamkeit von LIH383 bei der Modulation ACKR3 Aktivität und ein patent eingereicht im April 2020.
Diese Ergebnisse eröffnen alternative Optionen für die Behandlung von chronischen Schmerzen, stress, Angst und depression, aber auch für die Krebs-Therapie. In der Tat, abgesehen von seiner neu beschriebene Rolle als ein opioid-rezeptor, ACKR3 war ursprünglich bekannt als ein chemokin-rezeptor, der für seine Fähigkeit, auch binden chemokine—die kleinen Proteine abgesondert von den Zellen des Immunsystems, die Vermittlung der Immunantwort, aber auch gezeigt, einbezogen zu werden in die Tumor-initiation und der Bildung von Metastasen. Insbesondere ACKR3 ausgedrückt ist reichlich in Tumoren wie das Glioblastom, eine sehr aggressive Form von Hirntumoren und Brustkrebs, und Ihre Anwesenheit korreliert mit erhöhten Tumorwachstum, Metastasierung, Resistenz gegen Chemotherapie und schlechter Prognose. „Als ACKR3 modulator, der interagiert und ’stört‘ mit ACKR3, LIH383 daher auch hält Versprechen für die Behandlung von metastasierendem Krebs, aufbauend auf unserer bemerkenswerten Entdeckung der dual-chemokin-opioid – ‚Auswaschung‘ – Aktivität dieses Rezeptors“, betont Dr. Chevigné. „Wir erwarten, dass LIH383 zu handeln, als ein Vorläufer für die Entwicklung einer neuen Klasse von Medikamenten gegen Schmerzen und depression und bietet somit eine innovative und originelle therapeutische Strategie zur Bewältigung der opioid-Krise“, fügt er hinzu.