Eine neue Studie identifiziert einige der wichtigsten Gene, die möglicherweise fahren eine seltene aber tödliche Leber-Krebs, die Bereitstellung einer road map für die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt die Gene.
Der Krebs, fibrolamellar Karzinom, Konten für 1-5% aller Leberkrebs, und überproportional betroffen sind Kinder und junge Erwachsene. Durch die Zeit, die es erkannt wird, hat es oft schon Metastasen gebildet hat, dass Patienten mit einem mittleren ein-Jahres-überlebensrate Zeit.
Die Studie liefert das erste Bild, wie die Aktivität des Genoms ist rewired in diesem tumor. Durch das Verständnis dieser Innenleben, entdeckten die Forscher ein potenziell wirksames Medikament-Kombination-Therapie.
„Diese Arbeit stellt konkrete Evidenz-basierten Therapie-Optionen, der Verdienst tiefer Untersuchung,“ sagte Praveen Sethupathy ’03, außerordentlicher professor von biomedizinischen Wissenschaften im College von Veterinärmedizin (CVM) und das Papier ist senior-Autor. Timothy Dinh, ein Doktorand in Sethupathy ‚ s lab ist der erste Autor der Studie, „Hotspots der aberranten enhancer-Aktivität in fibrolamellar Karzinom offenbaren Kandidaten-onkogenen Signalwege und therapeutische Schwachstellen“, die erscheint April 14 in der Zeitschrift Cell Reports.
Die Studie verwendet eine Cornell-Technik entwickelt, die chromatin run-on Sequenzierung (ChRO-Seq), die eine Momentaufnahme der Transkription in einer Stichprobe das gesamte Genom. Die Technik—entwickelt von Studie co-Autor Charles Danko, assistant professor an die Cornell University ist Baker Institute for Animal Health und CVM—erlaubt es den Forschern festzustellen, welche Regionen der DNA sein könnte spezifisch aktiviert fibrolamellar Karzinom im Vergleich zu gesunden Lebergewebe, und selbst im Vergleich zu jeder anderen Krebsart, für die vergleichbare Daten ist öffentlich zugänglich.
DNA ist meist aus Regionen, die nicht code für die Gene, die sogenannten „nicht kodierende DNA“, die auch genetische Elemente, bekannt als Geschmacksverstärker, die als einstellbare Schalter für dial in der Nähe Gene nach oben oder unten. Die Forscher verwendeten die ChRO-Seq-Verfahren zum identifizieren von dichten und hoch aktiven Gruppen dieser Geschmacksverstärker, bekannt als super Potenzmittel.
„Es wurde kürzlich gezeigt, dass Gene, die in der Nähe sind super Potenzmittel sind besonders kritisch zu fahren, das Verhalten dieser Zellen,“ Sethupathy sagte. Die Gruppe identifiziert, der ungefähr 15 Gene, die sehr stark im Zusammenhang mit super-Enhancer-spezifischen fibrolamellar-Karzinom-Gewebe.
Diesen Genen waren stark verwickelt in der MAPK-Signalweg, von dem bekannt ist, werden ungewöhnlich aktiv in anderen Arten von Krebs, wie gut und führt zu unkontrollierter Zellproliferation, Krebs Markenzeichen. In der gleichen Zeit, Studie co-Autor John Scott, professor der Pharmakologie an der Universität von Washington und seine Kollegen hatten unabhängig voneinander verwendet einen biochemischen Ansatz, der impliziert auch den MAPK-pathway in fibrolamellar Karzinom. Die zwei Gruppen zusammengeschlossen.
„Das spannende ist, dass es bereits Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Medikamente für andere Krebsarten, wie Melanom, das Ziel der MAPK-pathway,“ Sethupathy sagte. Das team entwickelte eine Zelle Modell der fibrolamellar Karzinom, das Ihnen erlaubt, zu testen, wie diese Drogen weggekommen als potenzielle Behandlung für den Krebs. Sie fanden, dass die Drogen hast, stören die Fähigkeit der Tumorzellen, um zu überleben, aber nur bei Konzentrationen, die zu hoch waren, um zu geben Patienten.
„Diese Ergebnisse waren konsistent mit der aufkeimenden Idee in das Feld, das fibrolamellar-Karzinom Tumorzellen weisen eine hohe intrinsische Resistenzen,“ Sethupathy sagte.
Das team beschlossen, wieder auf die Liste der fibrolamellar Karzinom super-enhancer-Gene. Zwei Gene, die in bestimmten (SLC16A14 und CA12) erregte Ihre Aufmerksamkeit.
Wenn die Forscher verabreichten inhibitor von SLC16A14, die meisten der Tumorzellen starben. Die Behandlung mit einem inhibitor der CA12 in Kombination mit niedrigeren Dosen von der FDA zugelassenen MAPK-inhibitor zeigte ebenfalls vielversprechende Ergebnisse.
Sagte Sethupathy: „Wir sind begeistert, nicht nur von der Feststellung eines möglichen Kombination Therapie-Strategie [a CA12-inhibitor mit einem MAPK-inhibitor], aber auch durch die Entdeckung des Krebs-Förderung Potenzial für eine bisher schlecht charakterisiert gene, SLC16A14, das könnte ein wichtiger Schlüssel zu entsperren Therapien für fibrolamellar Karzinom.“