Wistar-Wissenschaftler und Mitarbeiter demonstriert den nutzen eines optimierten synthetischen DNA-Impfstoff-Plattform für die schnelle Induktion der Immunität gegen einzigartige Kombinationen von tumor neoantigens. Diese Ergebnisse zeigen einen direkten Weg, um effektiv die Bekämpfung der tumor-Variabilität, bringt enorme Herausforderungen für die Entwicklung von wirksamen immun-Strategien.
Diese Studie, veröffentlicht online im Krebs-Immunologie-Forschung, fortschrittliche Techniken für schnell-screening neoantigens von Patienten und die Gestaltung Impfstoff-Kassetten, die es ermöglichen, für die einfache expression von Dutzenden von Antigenen in einer einzigen Formulierung. Dieser personalisierte Ansatz führte in eine viel höhere CD8-T-Zell-Immunität als erreichbar durch andere Ansätze. Es ist auch vorgesehen, eine einfache, durchgängige und wirksame system, das wirksam war bei der Tötung von Tumorzellen, Tumorwachstum verlangsamt und die massive Verzögerung oder Verhinderung von tumor-progression in präklinischen Modellen von Lungen-und Eierstock-Krebs, so die Studie.
Während Fortschreiten der Erkrankung, Krebs-Zellen sammeln sich eine große Anzahl von genetischen Mutationen. Dieser Prozess erzeugt neuartige Antigene, sogenannte neoantigens, die nicht in normalen Zellen und können daher ein Ziel für die Immunabwehr. Die wichtigsten Ziele für eine effektive individualisierte Therapie von Krebs-Patienten schnell zu identifizieren die einzigartigen neoantigens ausgedrückt, die auf einer patientenspezifischen basis und verwenden diese Informationen, um zu bauen eine abgestimmte Sammlung von verschiedenen Antigene in einem Impfstoff, können Sie einfach und wiederholt verabreicht, die Patienten zu generieren CD8-killer-T-Zellen.
„Neoantigens sind ein vielversprechendes Feld der Untersuchung,“ sagte entsprechenden Autor David B. Weiner, Ph. D., executive vice president Der Wistar-Institut, Direktor des Wistar-Impfstoff-& Immuntherapie Center, W. W. Smith Charitable Trust-Professor in der Krebs-Forschung. „Frühere Strategien waren beschränkt sich in mehreren Aspekten, einschließlich der Anzahl der neoantigens könnten Sie codieren in einem Impfstoff und die Geschwindigkeit, mit der der Impfstoff erzeugt werden könnte. Die meisten dieser vor-Impfstoffe erzeugt einen niedrigeren Prozentsatz an CD8-killer-T-Zellen, die die „Navy SEALs“ des Immunsystems, die können jagen und zerstören die Patienten spezifische Krebs.“
In dieser Studie, Weiner und Kollegen verwendete eine schnelle Ansatz zur Identifizierung neuer Antigene und deren Grad der expression in den Tumoren, und dann verwendet, advanced molecular tools „Nähen“ Dutzende von den identifizierten neoantigens in Kassetten wurden optimiert für den Ausdruck und die Verarbeitung in einer Art und Weise führen würden, in high-Präsentation auf das Immunsystem.
„Die Geschwindigkeit der Entwicklung der bisherigen Ansätze wurde deutlich langsamer“, ergänzt Weiner. „Wir haben ein einfaches format für die schnelle Entwicklung von patient-spezifische Krebs-Impfstoffe targeting-Antigene, abgeleitet von Ihren Tumoren und eine proof of principle für diesen neuartigen Ansatz.“
Das team begann durch Sequenzierung der Tumor von der drei verschiedene Maus-Modelle von Lungen-und Eierstockkrebs und die Identifizierung der Mutationen, erstellen von eindeutigen neo-Epitope, oder bits von Proteinen, die geändert werden nicht vorhanden oder in den entsprechenden nicht-mutierten Moleküls. Sie wurden anschließend von DNA-Plasmiden, jeder Codierung einer Zeichenfolge von 12 dieser Epitope, für eine Gesamtmenge von sieben DNA-Impfstoffe und 84 neo-Epitope.
Diese DNA-Impfstoffe geliefert wurden, in Mäusen unter kontrollierten CELLECTRA Elektroporation zur Verbesserung Ihrer Potenz. Im Gegensatz zu vorherigen Ansätzen, die in dieser Studie 75% der Epitope Gefahren durch den Impfstoff wurden gezielt durch CD8-T-Zellen. Dies zeigt, dass die Plattform Grenzen, synthetische DNA-design und die Besonderheiten der Lieferung können alle Auswirkungen auf die Immunantwort Ergebnis.
Wichtiger ist, T-Zellen, isoliert von immunisierten Mäusen und co-kultiviert mit Tumorzellen nur angegriffen und getötet Zellen aus der entsprechenden tumor-Typ, was die hohe Spezifität von deren zytotoxische Aktivität. Testeten die Forscher die Impfstoffe, die in tumor-tragenden Mäusen und beobachteten eine tiefgreifende Verzögerung in der tumor-progression und einem signifikanten Anstieg der überlebensrate nach der Impfung.