Seit Jahrzehnten, ein Transkriptionsfaktor bekannt als STAT3 ist ein wichtiges therapeutisches Ziel in der Behandlung von Krebs. Aber STAT3 wurde weitgehend als „undruggable“ aufgrund der Schwierigkeit, die Entwicklung von verbindungen, um effektiv zu hemmen Ihre Aktivität.
Forscher an der Universität von Michigan Rogel Cancer Center haben ein viel versprechender neuer Ansatz, die Ausrichtung auf die STAT3—Entwicklung eine niedermolekulare Substanz, die nutzt die Kraft eines natürlichen zellulären „cleanup“ – system, um loszuwerden, Sie vollständig, anstatt die traditionellen Methoden, die versucht haben, zu blockieren seine Wirkung.
Die U-M-Verbindung war in der Lage zu erreichen eine lange Lebensdauer und fast vollständige Eliminierung von Tumoren in Maus-Modellen für Leukämie und Lymphom, die Autoren-Bericht in der Krebs-Zelle.
In einem Maus-Modell der Leukämie, der degrader beseitigt alle Tumoren, die mit den Mäusen verbleibenden tumor-kostenlos für 60 Tage. In beiden Maus-Modellen von Lymphomen, die Droge eliminiert alle Tumoren für mehr als 100 Tage, wenn die Experimente beendet wurden. Die Substanz war gut verträglich durch die Mäuse, die Forscher zu beachten.
„STAT3 spielt eine wichtige Rolle in fast jedem Aspekt der menschlichen Krebs—in der Krebs-initiation, progression, Metastasierung und Immunsystem-evasion“, sagt Studie leitende Autor Shaomeng Wang, Ph. D., Warner-Lambert / Parke-Davis professor und ein professor von der inneren Medizin und der Pharmakologie an der U-M Medical School, und professor für medizinische Chemie an der U-M-College der Apotheke. „Es wurde auch eine Rolle bei Autoimmun-und entzündlichen Erkrankungen. Also, es gibt eine Menge von therapeutischen potential, wenn man den Gegner STAT3 erfolgreich.“
Die Anwendung einer Technologie namens Proteolyse-targeting-Chimären (PROTAC), das die Ermittler entworfen, die zusammengesetzt, um insbesondere tag der STAT3-protein für die Verwertung von körpereigenen cleanup-Systeme. Dadurch entfällt das STAT3-protein aus Zellen und Geweben, und seine Aktivität blockiert völlig, beim verlassen der Funktion der zugehörigen Proteine intakt.
Dieser neue Ansatz umgeht die Probleme gesehen, die in Drogen abzielen, lediglich die Hemmung der STAT3 ‚ s-Aktivität, einschließlich der zufälligen Ausrichtung der anderen Proteine in den sieben Mitgliedern der STAT-Familie, die vermitteln viele Aspekte der Zell-Wachstum, Differenzierung und Tod, sagt Wang.
Die Studie ist co-ersten Autoren sind Longchuan Bai, Ph. D. und Haibin Zhou, Ph. D., zwei Forscher in Wangs Labor, Renqi Xu, Ph. D., ein postdoctoral fellow in Wangs Labor, und Yunjun Zhao Ph. D., ein ehemaliger Postdoc in Wang lab und derzeit professor in Shanghai, China.
Das research-team, die Mitarbeiter des U-M-Institut für Life Sciences Zentrum für Strukturelle Biologie und der College of Pharmacy der Pharmakokinetik und der Massenspektrometrie-Core, hat sich seitdem weiter optimiert und die Verbindung in der Studie beschrieben, in eine klinische Entwicklung-Kandidat.
„In der klinischen Einstellung, wir hoffen, dass wir in der Lage sein, zu erreichen, ein Dosierungsschema, das ist bequem für Krebs-Patienten, vielleicht die Verabreichung der Substanz so wenig wie einmal pro Woche, basierend auf unserer Studie,“ Wang sagt.