Genetische variation in der Herzklappen-Zellen des sich entwickelnden Fötus erstellen Sie die Blaupause für die spätere Entwicklung der Mitralklappe Prolaps, nach der Coverstory der heutigen Science Translational Medicine.
Die Mutationen, die dazu führen, dass Mängel in der Antenne-wie zelluläre Strukturen genannt primäre Zilien, der bislang keine Funktion bekannt ist, in den Herzklappen. Diese Erkenntnisse wurden möglich gemacht durch ein internationales Forschungs-kooperative, inklusive Wissenschaftler, Genetiker, Kardiologe, echocardiographers und Chirurgen.
„Diese winzigen Strukturen sind wirklich wichtig bei der Festlegung, wie die Herzklappe entwickelt, die in utero“, sagt Russell A. Norris, Ph. D., außerordentlicher professor von Medizin in der Abteilung für Regenerative Medizin und Zellbiologie der Medizinischen Universität von South Carolina (MUSC). Norris, wer hat studiert, Herz-Ventil-Krankheit für mehr als 20 Jahre, ist senior-Autor der Science Translational Medicine Artikel.
Was gemacht Norris und der rest des research-collaborative vermute, diese kleinen Täter spielen eine Rolle in der Entwicklung der mitralklappenprolaps?
Bei mitralklappenprolaps, mitral-Ventil, dessen job es ist, halten Blut fließt in einer Richtung vom linken Vorhof zum linken Ventrikel des Herzens, vergrößert wird und nicht mehr schließt sicher, so dass das Blut in beide Richtungen fließen.
Viele der in vierzig Amerikanern, die mitralklappenprolaps Erfahrung minimale Symptome. In einigen, jedoch dieses Ventil defekt kann zu Schäden am Herzmuskel selbst. Dies kann dazu führen, kongestiver Herzinsuffizienz, Narben des Herzens Gewebe, und in schweren Fällen, plötzlicher Herztod.
Die Forschung collaborative hatte zunächst zusammengebaut für eine Leducq-Stiftung geförderte Projekt gipfelte, dass im Jahr 2015 die Natur und Nature Genetics – Artikel kündigt die Identifizierung von genetischen Varianten, die Ursache Mitralklappe Prolaps.
Die Forscher, die weiterhin Ihre Zusammenarbeit, da haben bemerkt, dass jedes der Gene, die identifiziert worden war, konnte verbunden werden, um einen Signalweg mit primären Zilien. Dies führte Sie zu testen, ob das entfernen von Zilien in den Mäusen verursachen würde, so etwas wie mitralklappenprolaps.
„Wir haben Methoden für die Beseitigung von Zilien genetisch im Tiermodell“, erklärt Norris.
„Wir dachten, wenn wir aus den Zilien in der Herzklappen-Zellen, dann sollten die Mäuse entwickeln, die an der gleichen Krankheit. Und das war auch der Fall sein.“
Als Nächstes das team untersuchte eine Mehrgenerationen-Familie mit einer Geschichte von einem mitralklappenprolaps, um zu sehen, ob es noch weiterer Beweise für eine ursächliche Rolle der Zilien bei der Krankheit.
„Über unsere bestehenden, langfristigen Kooperationen mit den Genetiker Dr. Susan Slaugenhaupt, Kardiologe Dr. David Mailand und echocardiographer Dr. Robert Levine bei Mass General Hospital, genetische Analysen dieser Familie durchgeführt wurden“, sagt Norris.
„Durch viele Jahre der Studie, die wir identifizieren konnten einen ursächlichen gene in dieser Familie, die endete als ein Zilien-gen.“
Um weitere Unterstützung zu finden, Norris entwickelt, einem Maus-Modell der Mitralklappe Prolaps.
„Ein problem im Bereich heute ist, dass es keine wirklich gute Tier-Modellen zur Untersuchung von nicht-syndromale, mitralklappenprolaps,“ sagt Norris.
„Nun, wir hatten eine neuartige mutation, fühlten wir uns verpflichtet, zu entwickeln, eine genetisch exakte Maus-Modell, die Verbesserung unser Verständnis der Erkrankung initiation und progression.“
Statt anzuklopfen, ganze Gene, wie das andere getan hatte, Norris und seine Mitarbeiter an der MUSC verwendet CRISPR-CAS-9-Technologie, um „knock in“ die genetische mutation identifiziert, in der großen Familie.
„Wir klopften die mutation, und es vollständig rekapituliert die phänotypische Spektrum der Erkrankung und beeinträchtigt die Bildung von primären Zilien während der Entwicklung,“ sagt Norris.
„Diese Mäuse waren sehr wohltuend, daß Sie bestätigt, dass mitralklappenprolaps verursacht werden könnte durch einen defekt der Flimmerhärchen-Bildung während der embryonalen Entwicklung.“
Schließlich verwendete das Forschungsteam einen bestehenden Datensatz aus einer zuvor durchgeführten Genom-weiten assoziationsstudie, in die Sie schaute 300 bekannt Zilien Gene zu sehen, ob es einen Zusammenhang zwischen den Varianten und mitralklappenprolaps.
„Wir fanden, dass es eine erhöhte Prävalenz von Zilien gen-Varianten in den mitralklappenprolaps Bevölkerung“, sagt Norris.
„Ob es relevant ist, um zehn, 40 oder 70 Prozent der breiten Bevölkerung das wissen wir noch nicht.“
Norris will nun die Nutzung der einzigartigen Maus-Modell das team entwickelt hat, um ein besseres Verständnis der zeitlichen progression der Krankheit.
„Mitralklappe Krankheit ist am häufigsten auf, wenn jemand in Ihren fünfziger oder sechziger Jahren“, erklärt Norris.
„Doch alle diese Gene, die wir identifiziert haben, führen zu einem mitralklappenprolaps nicht angezeigt werden, ausgedrückt in der Erwachsenenbildung. Also, wie kann ein Entwicklungs Fehler führen zu einem Erwachsenen Pathologie?“
Die Forschung collaborative – Daten zeigen, dass die Mitralklappe Prolaps vorhanden sein können früh, aber ist klinisch benigne und wahrscheinlich nicht mit den gegenwärtigen Symptome. Die Krankheit kann Jahrzehnte dauern, zu werden, klinisch relevant und stellt eine langsame degeneration des Gewebes. Möglicherweise trägt zu dieser degeneration sind Veränderungen in der geometrie des Herzens Gewebe und Ventil Anatomie, die Ursache von sekundären Mängel.
„Wir denken also, dass die geometrie ändern, kombiniert mit veränderten Biomechanik sowie zusätzliche sekundäre Reaktion, die noch entdeckt werden, führen im Laufe der Zeit in das Gewebe zerstört wird“, sagt Norris.
Norris nutzt seine einzigartige Maus-Modell zu testen, dass die Theorie.
„Wir sind die einzige Gruppe der Welt, hat diesem Modell“, sagt Norris.
„Wir wollen mit diesem Modell, wie unsere test-Bett, Blick auf die Mechanismen und das timing, mit dem die Krankheit fortschreitet.“
Norris auch Hoffnungen zu beginnen, um zu identifizieren Biomarker für die schwere der Krankheit, die informieren könnte Behandlung.
Er wird die Arbeit mit den Herz-Thorax-Chirurgen in Leipzig, Deutschland und echocardiographers in Boston, die das sammeln von Biopsie-Proben von Patienten mit mitralklappenprolaps. Er vergleicht jene Exemplare mit Gewebe-Biopsien von seinem tierischen model.
„Einmal haben wir die Biopsien können wir dann korrelieren Veränderungen in der protein-profile im Ventil-und Herz-Gewebe im Menschen mit denen in unserer Tier-Modellen zu suchen Marker von der schwere der Erkrankung und/oder progression“, erklärt Norris.
„Gibt es etwas, was Vorhersagewert bei den Patienten, die es uns ermöglichen, zu wissen, dass Sie in einem bestimmten Stadium der Fibrose oder Herzinsuffizienz oder lassen Sie uns wissen, welche Art von Ergebnisse, die Sie wahrscheinlich zu haben?“
Die Ergebnisse aus der Entwicklungs-Ursache für einige Formen der Krankheit, die durch Norris und die anderen Mitglieder der Gruppe team signal könnte die Bedeutung der frühen intervention und führen zum überdenken der aktuellen Behandlungs-Leitlinien.
„Wenn Sie mitralklappenprolaps, unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sie vielleicht nicht wollen, zu warten, für eine intervention,“ sagt Norris.