Seit mehr als einem Jahrzehnt, der Wissenschaftler Stephen Albert Johnston und sein team an der Arizona State University Biodesign Institute bündeln Ihre Energien in einem oft verspottet-bei high-risk, high-Belohnung Ziel in der Medizin: Entwicklung eines universellen Impfstoff gegen Krebs.
Die Denkweise ist einfach, nach Johnston. Behandlung von Krebs wie eine ansteckende Krankheit. Also, wenn sein team schaute tief in Tumoren, Ihre Forschungs-gold war die Entdeckung von 200.000 Krebs neoantigens, die Komponenten von Krebs-Impfstoffen, die verpasst wurde, durch andere. Sie fanden auch, dass genug von diesen neoantigens trat immer wieder in verschiedenen Tumoren, dass es möglich sein könnte, um einen Impfstoff für alle Tumoren.
Nun, in einem neuen Papier veröffentlicht, in Wissenschaftliche Berichte, seine Forschungsgruppe hat sich gezeigt, die ersten experimentellen proof-of-concept mit der Frucht Ihrer Arbeit.
Ihre tour-de-force-Studie untersuchte Mutationen in mehr als 50 Krebs-Zell-Linien, und 85 Gewebeproben von der Mayo Clinic Arizona-Krebs-Patienten, sowie das Blut von Patienten aus fünf verschiedenen späten Stadium Krebsarten: Lungen -, Brust -, Gehirn -, Magen-und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Sie haben eine gemeinsame Quelle der tumor-Mutationen, die den drei Ebenen der Therapie mit einem Krebs-Impfstoff: 1) eine allgemein schützende, oder pan-Krebs-Impfstoff 2) Krebs-spezifische Impfstoffe (z.B. Brust vs. Pankreas), 3) personalisierte Krebs-Impfstoffe, basierend auf Mutationen einzigartig für eine Einzelperson.
Entdecken Sie die neoantigens in Tumoren, Johnston ‚ s team entwickelte eine neue Art von chip. Sie machte chips, die alle der 200.000 möglich neoantigens, so dass Sie einfach den Bildschirm für die Antikörper im Blut der Patienten gegen Sie erhoben werden. Dies ist viel einfacher als die gängige Praxis, die um den Erhalt der DNA aus dem tumor und Sequenzierung ist es, einen Ausgangspunkt für die „persönliche Krebs-Impfstoffe“, dass viele Unternehmen sind jetzt verfolgen.
„Persönliche Krebs-Impfstoffe sind teuer und kompliziert“, sagte Johnston. „Auch, nur etwa 40% der Tumoren haben genug Mutationen in der DNA zu machen, einen Impfstoff aus. Wir haben entdeckt, dass auch „kalte“ Tumoren auf DNA-Ebene machen viele Fehler bei der RNA-Ebene. Und die Fehler, die wir uns konzentrieren, sind die frameshift Peptide, die sind viel stärker immunogen als die Punktmutationen verwendet, die in persönlichen Krebs-Impfstoffe. Am wichtigsten ist, wir machen off-the-shelf-Impfstoffe für therapeutische oder auch vorbeugende Impfstoffe, die werden viel weniger teuer.“
Sie berichten von Maus-Studien, die zeigen, dass diese neuen Antigene sind Schutzmaßnahmen sowohl in Brustkrebs-und Melanom-Modelle. Vor kurzem, Sie verwendet diese als Grundlage zu beginnen, eine große klinische Studie, in der Hunde von einem prophylaktischen Impfstoff entwickelt, um eine weitgehend Schutz -, pan-Krebs-Impfung. Johnston hat auch bildeten die spinout, Calviri, Inc., für weitere Krebs-Impfstoff-Entwicklung und schließlich die ersten menschlichen klinischen Studien.
Eine neue Quelle für Krebs-Impfstoffe
Was die Krebs-tumor-Mutationen gemeinsam haben, ist die Herstellung neoantigens, oder kleine Bruchstücke von Proteinen, genannt Peptide, die innerhalb einer Krebszelle, die das Immunsystem des Wirtes noch nie zuvor gesehen hat. Die aberrante Peptide –nur in Krebszellen-kann prime das Immunsystem auf einen Impfstoff.
Überraschend, dass die Quelle dieser neoantigens gefunden wurde nicht auf DNA-Ebene, sondern vielmehr, Fehler in der RNA von Tumoren.
Diese Fehler betreffen die änderung der Lektüre der Codierung für Proteine. Eine Analogie ist, dass, wenn Sie drop die „w“ von sah die Ratte, liest er setzte sich auf.
Ebenso Johnston Krebs-Impfstoff-Strategie davon ausgegangen, dass es einen Allgemeinen Anstieg der Fehlerraten, die passiert, wenn eine Zelle speed liest die Anweisungen in unserem Körper “ Buch der DNA-code. Diese zelluläre Informationsfluss von DNA zu RNA zu Proteinen, die gehen, um all die Dinge, die unseren Körper tun, in Krankheit und in Gesundheit.
„In einer Krebs-Zelle, es stellt sich heraus, dass alle Stufen der Informationsübertragung von DNA zu RNA zu protein mehr werden Fehler anfällig,“ sagte Johnston. „Wir haben vorgeschlagen, dass diese Fehler, die gemacht wurden in Krebs-Zellen könnte auch die Quelle sein, um ein Krebs-Impfstoff.“
In einer Klasse von Veränderungen, einen „frameshift“ oder „Spleißen“ – Fehler tritt auf, wenn die DNA-information in einem gen, ist falsch verarbeitet, wenn die Herstellung von RNA, in einem grundlegenden zellulären Prozess, der als RNA-Transkription und Spleißen.
Für die meisten Teil, diese änderungen verwaltet werden können und bereinigt werden, indem die Zelle die intrazelluläre Mülleimer, nie immer ausgesetzt, ist das Immunsystem. Von wie der Krebs fortschreitet, als ein Ergebnis der Zunahme der Fehler, die protein Abfall sammelt sich schneller, überlastung der Zelle, und die aberrante Proteine ausgesetzt sind, erkannt und durch das Immunsystem die Zelle.
„Diese überwältigen die Kontrolle der Qualität der Systeme der Zelle, produziert Fehler in der RNA und der Proteine, die freigegeben werden, von der Krebs-Zelle, und das Immunsystem reagieren kann“, sagte Johnston.
Eine Vielzahl
Schnell zu identifizieren, frameshift-und Spleiß-Mutationen, Johnston Forscherteam entwickelt ein array zu erkennen, alle möglichen vorhergesagten frameshift-Peptide, dass alle Tumorzellen könnten möglicherweise produzieren. Sie bauen kundenspezifische dieser frameshift-array, das endete mit fast 400.000 frameshift-Peptide, gebastelt und diese gegen den Blutproben von Patienten mit Krebs (und gesunden Proben als Kontrolle) zu suchen, für diejenigen Peptide, die hatte die reaktive Antikörper auf dem array
Sie fanden in allen fünf Krebsarten, mit Ausnahme von glioblastoma, die Proben waren signifikante Peptide Reaktion mit Antikörpern in der Krebs-Patienten als Kontrollen.
Innerhalb der gleichen Krebsart, Personen zeigten drei wichtigsten Muster:
(1)Die überwiegende Mehrheit der frameshift-Peptide (69-80%) waren persönliche oder einzigartig für das Individuum
(2)16-19% der positiven Peptide waren geteilt zwischen zwei Proben innerhalb der gleichen Krebsart
(3)1.5-6.9% teilten sich 3 oder mehr (mit Magen-Krebs mit der höchsten 6,9%)
Auffallend, eine der am schwierigsten zu behandeln Krebserkrankungen, Glioblastom, hatte das größte Potenzial für die personalisierte Impfstoffe. Der 17 Glioblastom-Proben von Patienten untersucht, jeder patient müsse 5800 frameshift-Peptide, und von diesen, mit 4.500 waren einzigartig für die Patienten.
Sie wollten auch sehen, wie die frameshift-Mutationen im Vergleich mit frühen und späten Stadium Krebserkrankungen. Sie verglichen die 20.000 Peptide, die Sie identifiziert, in der späten Phase und Stufe 1 Bauchspeicheldrüsenkrebs, und zeigte, dass es wenig überschneidungen zwischen Ihnen voraussetzt, dass der Impfstoff für frühen Stadium Krebs anders sein würde, als, dass für einen späten Stadium Krebs.
Die magischen Kugeln
Alle frameshift Veränderungen, Identifikation und screening-Experimente erlaubt Ihnen, zu wählen die top-Impfstoff-Kandidaten. Diese wurden getestet in mehreren Maus-Studien in einer Vielzahl von Krebs-Prävention und Therapie-Herausforderungen.
Johnston group hat auch Pionierarbeit geleistet genetische Immunisierung die gene gun, die Sie verwendet, um zu Schießen gold-Nanopartikeln, die mit den vielversprechendsten Impfstoffe. In einem typischen experiment, sechs-Woche-alten Mäusen erhielten eine genetische Immunisierung in der pinna des Ohres. Nach vier Wochen wurden Sie herausgefordert, die mit Krebs-verursachenden Zellen, dann zweimal erhielt Auffrischungsimpfungen zwei Tage auseinander.
Sie fanden heraus, dass diese Impfstoffe könnten alle wesentlichen verzögern oder sogar verhindern, dass das Tumorwachstum verhindern oder das Fortschreiten. Am wichtigsten ist, in der Maus-Impfstoff Herausforderungen, die Sie gefunden Bündelung mehrerer frameshift Peptide produziert einen signifikanten Additiven Anstieg verzögert das Tumorwachstum, und eine noch wirksame Impfung.
Top guns
Aus screening und Analyse der verschiedenen Tumorproben, und die Maus Krebs-Impfstoff Herausforderungen, Sie haben jetzt eine „top 100“ Peptid-Liste für jede der fünf menschlichen Krebsarten. Sie haben ständig bewegt vom Konzept bis zur Entdeckung Mäuse-Studien zu den ersten Hund-Krebs-Impfstoff-Studie, finanziert durch die Open-Philanthropie-Projekt. Wenn das klappt, Johnston ist begierig zu bewegen, um die ersten menschlichen klinischen Studien.
Johnston sagte, Sie haben die Technologie, um den menschlichen Impfstoff, gerade jetzt, aber auch optimistisch, es wäre fünf bis 10 Jahre vor der menschlichen Nutzung.