Ein Forscherteam vom Whitehead Institute Wissenschaftler hat festgestellt 30 verschiedenen chemischen verbindungen—20 Medikamente Durchlaufen klinischen Prüfung oder wurden bereits von der FDA zugelassen—Sie verstärken die Aktivität der protein-Produktion eine kritische gen in das Gehirn und verbessern die Symptome des Rett-Syndrom, eine seltene neurologische Entwicklungsstörungen, die Bedingung, die oft provoziert Autismus-ähnliche Verhaltensweisen bei Patienten. Die neue Studie, die in menschlichen Zellen und Mäusen, hilft beleuchten die Biologie eine wichtige gen, genannt KCC2, die Verwicklung in eine Vielzahl von Gehirn-Erkrankungen, einschließlich Autismus, Epilepsie, Schizophrenie und depression. Die Ergebnisse der Forscher, veröffentlicht in der Juli-31 online-Ausgabe von Science Translational Medicine, könnte helfen Sporn die Entwicklung von neuen Behandlungen für eine Vielzahl von verheerenden Erkrankungen des Gehirns.
„Es gibt wachsende Beweise dafür, dass KCC2 spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Erkrankungen des Gehirns, was darauf hindeutet, dass es als eine gemeinsame Treiber von neurologischen Störungen“, sagt senior-Autor Rudolf Jaenisch, Gründungsmitglied des Whitehead-Instituts und professor für Biologie am MIT. „Diese Medikamente, die wir identifiziert haben, kann helfen, beschleunigen die Entwicklung von dringend benötigten Therapien.“
KCC2 arbeitet ausschließlich im Gehirn und Rückenmark, tragen Ionen in und aus spezialisierten Zellen, den sogenannten Neuronen. Dieser pendelt von elektrisch geladenen Molekülen hilft, die Zellen Elektrochemische make-up, Aktivierung von Neuronen feuern, wenn Sie zu brauchen, und im Leerlauf bleiben, wenn Sie nicht. Wenn dieses empfindliche Gleichgewicht stören, die Funktion des Gehirns und der Entwicklung schief gehen.
Störungen in der KCC2-Funktion in Verbindung gebracht wurden, mehrere menschliche Gehirn-Erkrankungen, einschließlich Rett-Syndrom (RTT) ist eine fortschrittliche und oft schwächende Erkrankung, die in der Regel entsteht schon früh im Leben in die Mädchen und einbeziehen können, um eine ungeordnete Bewegung, Krampfanfälle und Schwierigkeiten in der Kommunikation. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für die RTT.
Jaenisch und seine Kollegen, führte durch den ersten Autor Xin Tang, entwickelte ein Hochdurchsatz-screen-assay zu entdecken, Medikamente, erhöhen Gens KCC2-Aktivität. Mit CRISPR/Cas9 Genom-editing-und Stammzellen-Technologien entwickelt, die menschliche Nervenzellen schnelle Auslesen von der Höhe der KCC2-protein produziert. Schufen die Forscher diese so genannten reporter-Zellen von gesunden menschlichen Neuronen sowie RTT Neuronen, tragen krankheitsverursachende Mutationen im MECP2-gen. Diese reporter Neuronen wurden dann eingespeist in einen Drogen-screening-pipeline zu finden, die chemischen verbindungen, die KCC2-gen-Aktivität.
Tang und seine Kollegen abgeschirmt über 900 Chemische verbindungen, die Konzentration auf diejenigen, die FDA-Zulassung für andere Bedingungen, wie Krebs, oder durchgemacht haben, zumindest eine gewisse Ebene der klinischen Erprobung. „Die Schönheit dieses Ansatzes ist, dass viele dieser Medikamente untersucht wurden im Rahmen der nicht-Hirn-Erkrankungen, so die Wirkmechanismen bekannt sind“, sagt Tang. „Solche molekularen Einsichten, die es uns ermöglichen, zu erfahren, wie die KCC2-gen reguliert in Neuronen, während auch die Identifizierung von verbindungen mit potenziellen therapeutischen Wert.“
Die Whitehead-Institut team identifizierte insgesamt 30 Medikamente mit KCC2-Verbesserung der Aktivität. Diese verbindungen, bezeichnet als KEECs (kurz für KCC2-expression-enhancing compounds), Arbeit in einer Vielzahl von Möglichkeiten. Manche blockieren eine molekulare Weg, genannt FLT3, die gefunden wird, um eine überaktive in einigen Formen der Leukämie. Andere hemmen die GSK3b Weg, die seit Verwicklung in verschiedene Erkrankungen des Gehirns. Ein weiterer KEEC wirkt auf SIRT1, die spielt eine wichtige Rolle in einer Vielzahl von biologischen Prozessen, einschließlich der Alterung.
In Nachfolge-Experimenten, die Forscher ausgesetzt RTT Neuronen und Maus-Modellen zu KEEC Behandlung und festgestellt, dass einige verbindungen können Umgekehrt bestimmte Mängel im Zusammenhang mit der Krankheit, einschließlich der Anomalien in neuronalen Signalisierung, Atmung und Bewegung. Diese Bemühungen waren jedoch nur möglich durch eine Zusammenarbeit mit Mriganka Sur die Gruppe am Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis, in dem Keji Li und Kollegen führte die Verhaltens-Experimente in Mäusen, die notwendig waren für die Aufspürung der Drogen “ Potenz.
„Unsere Ergebnisse illustrieren die macht der allparteiliche Ansatz für die Entdeckung von Medikamenten, die erhebliche Verbesserung der Behandlung von neurologischen Krankheiten,“ sagt Jaenisch. „Und da wir beginnen mit einem bekannten Drogen-der Pfad zur klinischen übersetzung ist wahrscheinlich viel kürzer sein.“