Der Mechanismus hinter, wie kann die HIV-Widerstand entwickeln, um eine weit vorgeschriebene Gruppe von Medikamenten wurde entdeckt, durch neue Forschung von Crick und Dana-Farber Cancer Institute, mit der die Erkenntnisse öffnen die Tür für die Entwicklung von effektiveren Behandlungen.
Heute, eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung, die helfen, die Kontrolle der HIV-Infektion, darunter eine Gruppe namens integrase-strand-transfer-Hemmer. Es gibt vier Medikamente, die innerhalb dieser Familie von Medikamenten: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir und bictegravir. Sie alle arbeiten durch Bindung mit einer HIV-wichtige Enzyme, die sogenannten integrase, um ihn zu stoppen einlegen des virus‘ genetischen information in die DNA der menschlichen Zellen. Während zunächst äußerst effektiv, im Laufe der Zeit kann die HIV-entwickeln Resistenz gegen diese Medikamente.
Die Studie, Online veröffentlicht in der Wissenschaft 30. Januar 2020 vor, den Mechanismus der HIV verwendet, Resistenzen zu entwickeln, um dieser Gruppe von Medikamenten. Obwohl die Medikamente sind in der Regel sehr effektiv bei der Bindung und Blockierung der integrase, über die Zeit, die das virus Schwächen können, diese Bindung ermöglichen und somit Ihrer Schlüssel-Enzym wieder zu arbeiten.
Die Forscher Francis Crick Institute in London-aufgedeckt durch die Erforschung der Struktur der integrase von einem virus, der sehr ähnlich wie die Vorfahren von HIV, mit Hilfe der cryo-Elektronen-Mikroskopie. Diese Technik verwendet ein leistungsfähiges Mikroskop, die feuert Elektronen in einer eingefrorenen Probe der Droge-Enzym-Komplex. Durch die Aufzeichnung, wie wechselwirken die Elektronen mit den Proben, die Forscher erstellt detaillierte Bilder, die zu einem fast-atom-by-atom-Ebene.
„Die ungewöhnliche Eigenschaft dieser Medikamente ist, dass Sie die Interaktion mit Metallionen, die in der Regel erlaubt Ihnen, um sehr starke Bindungen an das Enzym aktiven site. Wir haben festgestellt, dass HIV kann subtil verändern die Chemische Umgebung der Metalle, und als ob die Verwendung einer Fernbedienung, reduzieren Sie die Stärke der Droge verbindlich. Dies ist eine unerwartete Ritze in der Rüstung der Strang transfer Inhibitoren“, sagt Peter Cherepanov, co-lead-Autor und Gruppenleiter in der Chromatin-und Mobile DNA-Labor an der Crick und Professor für Molekulare Virologie am Imperial College London.
„Die gute Nachricht ist, dass wir endlich visualisiert die genaue Struktur des viralen Enzyms das aktive Zentrum, genau dort, wo die Drogen binden. Diese Blaupausen werden, informieren Sie das design von mehr wirksame integrase-Inhibitoren, die könnten, verbessern das Leben der vielen Millionen von Menschen, die mit HIV Leben,“ sagt Alan Engelman, co-lead Autor von der Abteilung für Krebs-Immunologie und Virologie an der Dana-Farber Cancer Institute und Professor für Medizin an der Harvard Medical School in Boston, USA.
„Die Schwächung des Drogenkonsums Bindung entsteht durch eine kombinierte Wirkung von Mutationen und dem Verlust des Schlüssels Wassermoleküle in der aktiven site. Das verstehen dieses Mechanismus wird dazu beitragen, diese Klasse von Medikamenten in die Zukunft“, sagt Edina Rosta, co-Autor von Crick und Leser der computergestützten Chemie am Kings College London, dessen team durchgeführt, die komplexe Berechnungen auf der integrase-Strukturen.
Daniel Kuritzkes, Leiter von Infektionskrankheiten am Brigham and Women ‚ s Hospital und Professor für Medizin an der Harvard Medical School, die war nicht direkt beteiligt an der Studie, fügt hinzu: „Die Arbeit der Cherepanov und Engelman Labors allem informiert der Mechanismus der Resistenz gegen eine Klasse von Medikamenten, die jetzt empfohlene first-line-HIV-Behandlung weltweit.“