Forscher des Paul Scherrer Instituts zusammen mit Kollegen aus der Pharma-Unternehmen F. Hoffmann-La Roche AG, haben einen bedeutenden Schritt in Richtung der Entwicklung eines Agenten gegen die Metastasierung von bestimmten Krebsarten. Mit der Swiss Light Source, Sie entschlüsselte die Struktur eines Rezeptors, spielt eine entscheidende Rolle bei der migration von Krebszellen. Dies macht es möglich, Agenten identifizieren, die verhindern, dass die Ausbreitung bestimmter Krebszellen über das körpereigene Lymphsystem. Die Forscher haben jetzt Ihre Ergebnisse veröffentlicht in der Zeitschrift Cell.
Wenn Krebszellen verbreiten sich im Körper, sekundäre Tumoren, die sogenannten Metastasen, bilden. Diese sind verantwortlich für rund 90 Prozent der Todesfälle bei Krebspatienten. Ein wichtiger Weg für die Verbreitung der Krebszellen wird durch das lymphatische system, das, wie das system von Blutgefäßen durchzieht den gesamten Körper und verbindet Lymphe-Knoten zu jedem anderen. Bei der migration der weißen Blutkörperchen durch dieses system, zum Beispiel zu koordinieren, die Verteidigung gegen Krankheitserreger, die eine spezielle Membran-protein, dem chemokin-rezeptor-7 (CCR7) eine wichtige Rolle spielt. Es sitzt in der Hülle der Zellen, die Zellmembran, in einer Weise, die es empfangen können Signale von außen und leiten Sie dann an den Innenraum. Im Rahmen eines gemeinsamen Projekts mit dem Pharma-Unternehmen F. Hoffmann-La Roche AG (Roche), Forscher am Paul Scherrer Institut (PSI) haben zum ersten mal in der Lage zu entschlüsseln die Struktur von CCR7 und legen den Grundstein für die Entwicklung eines Medikamentes, das könnte verhindern, dass sich Metastasen in bestimmten vorherrschenden Krebsarten, wie Darmkrebs.
In den Zellen aller wirbeltiere, es gibt 20 verschiedene chemokin-Rezeptoren, die Interaktion mit mehr als 40 signaling-Proteine, die sogenannten chemokine. Jede dieser signalproteine passt nur an ganz bestimmten Rezeptoren. Wiederum, wenn einer der signalproteine bindet an einen rezeptor, so löst er die Prozesse innerhalb der Zelle führen zu einer spezifischen zellulären Antwort auf das signal.
CCR7 ist einer der Rezeptoren, die Steuern, die Bewegung von Zellen im Körper. Sobald eine entsprechende Signalisierung protein außerhalb der Zelle bindet es, eine Kettenreaktion in der Zelle bewirkt, dass die Zelle zu bewegen in die Richtung der höchsten Konzentration des signaling protein. Die Zelle folgt der Spur des chemokin-wie ein Hund nach einem Duft. Zum Beispiel, ein konstanter Strom von weißen Blutkörperchen, wichtige Zellen des körpereigenen Immunsystems, richtet sich an den Lymphknoten.
Krebs-Zellen können die Vorteile von CCR7 und Missbrauch die Zell-rezeptor für Ihre eigenen Zwecke. Die entsprechenden signaling proteins führt Sie aus dem tumor und in das lymphatische system. Außerdem, Sie verbreiten sich im Körper und schließlich in form von Metastasen in anderen Geweben. Diese Tochter Tumoren drastisch erhöhen das sterblichkeitsrisiko für die betroffenen.
Künstliche Agenten verhindern, dass Zellen, die aus der Migration
Zur Erhöhung der überlebensrate von Patienten mit Krebs, es ist von großem medizinischen Interesse zur Unterdrückung der Metastasierung Prozess. Das ist der Grund, warum die PSI-Forscher verwendet haben, X-ray Kristallographie an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS) am PSI zu entschlüsseln die Struktur des CCR7-Rezeptors.
Diese Struktur diente als basis für die Suche, in Zusammenarbeit mit Roche, für entsprechende Wirkstoffe. „Das richtige Molekül kann verhindern, dass die Signaltransduktion-protein-Kopplung an den rezeptor und verursachen eine Reaktion in der Zelle“, erklärt Steffen Brünle, der die Studie als wissenschaftlicher Mitarbeiter in der PSI-FELLOW-II-3i-Programm und ist einer der ersten Autoren des Papiers. Entschlüsselung der Struktur des Rezeptors war eine echte Herausforderung. „Das schwierige an der Sache war, Sie zu produzieren, in den ersten Platz, in einer Weise, die wir untersuchen könnten Sie mit X-ray crystallography“, sagt Jörg Standfuss, co-Leiter des Projekts und der zeitaufgelösten Kristallographie Forschungsgruppe am PSI. Um zu beschleunigen den Forschungsprozess, von Roche entwickelte seine eigene, neue protein-änderung-Technologie-Module, so genannte Kristallisations-chaperone.
Mit Informationen über die genaue Struktur des Rezeptors, Sie waren in der Lage zu identifizieren, ein geeignetes Molekül, blockiert die Rezeptoren und verhindert so, dass ein signal übertragen wird, in die Zelle. „Unsere Experimente zeigen, dass das künstliche Molekül im inneren der Zelle, bindet an den rezeptor. Dies hält die Kettenreaktion, führt zu Zell-migration von „erste Schritte“,“ Brünle sagt.
Der Wert der wissenschaftlichen Zusammenarbeit
Aus Millionen von Molekülen hinterlegt in einer Datenbank bei Roche, und mit der Struktur der Droge-rezeptor gebunden, Roche Wissenschaftler durch computer-simulation auf die Suche nach passenden Agenten, die geeignet sein kann für die Blockierung der Signaltransduktion, protein -, und Sie identifizierten fünf verbindungen als mögliche Kandidaten für die weitere Entwicklung von potentiellen Medikamenten für die Krebstherapie.